Cofactores enzimáticos inorgánicos

Un cofactor enzimático es definido como un componente no enzimático que promueve el valor catalítico de una enzima, en una definición que enfatiza la función más que la estructura. Dado que casi un tercio de las enzimas requiere de metales iónicos para la función catalítica, es evidente que los componentes inorgánicos conforman una parte substancial de los cofactores. La mayoría de los metales traza tienen un común denominador en su involucramiento íntimo con las enzimas; muchos son componentes del sitio activo que se une a los sustratos, aceptan electrones, estabilizan las estructuras terciaria y cuaternaria y aún regulan el ritmo de las rutas metabólicas.

La historia nutricional de los elementos minerales, a diferencia de las vitaminas, tuvo poco enfoque temprano en humanos. Fue en el ganado doméstico alimentándose de forraje procedente de suelos pobres en minerales que se manifestaron los síntomas de deficiencia (aunque al principio se pensó que era debido a toxicidad). Signos típicos eran el prensado de la lana en las ovejas, ruptura de aorta en cerdos y bovinos y pérdida de mielina en los cerebros de corderos recién nacidos. Los síntomas disminuían marcadamente por suplementación del pienso con sales de iones metálicos como CuSO4, Fe(NH4)2(SO4)2 y ZnCl2.

El reverso de los síntomas y el restablecimiento del crecimiento óptimo del ganado proporcionó la primera evidencia de los metales esenciales. Con el tiempo, los estudios bioquímicos llevaron al aislamiento de enzimas que requerían iones metálicos para funcionar, y poco después esas enzimas específicas podían ser asociadas a los síntomas de deficiencia.

Las interacciones de los iones metálicos eran vistas como detrimentales, así como valiosas para el sistema. Por ejemplo, un estudio temprano mostró que el cobre potenciaba los efectos de hierro para aliviar una condición de anemia en ratas de laboratorio alimentadas con una dieta a base de leche; esa observación fue repetida en pollos y cerdos, y pronto atrajo la atención de los clínicos que adoptaron un protocolo bimetálico similar en el tratamiento de humanos anémicos. Junto con el advenimiento de dietas semipurificadas en la misma época la ciencia de la nutrición se colocó en el umbral de importantes descubrimientos sobre los papeles de os elementos minerales esenciales.

 

Propiedades generales

Los cofactores minerales comprenden un grupo grande de substancias inorgánicas, con una mayoría de iones metálicos. El dominio de iones metálicos incluye macrometales (como Na+, K+, Ca2+), iones metálicos traza (incluyendo Fe2+, Zn2+, Cu2+ y Mn2+) y metaloides (como Se, Si y B).

Al buscar una razón para su necesidad, debemos entender que los iones metálicos son adecuados para la labor de ejecutar peligrosas reacciones químicas en las superficies enzimáticas, reacciones que de otra manera podrían dañar las cadenas orgánicas laterales más sensibles de los aminoácidos en una enzima. Por ejemplo, los metales redox tales como hierro, manganeso y cobre pueden aceptar electrones en su estructura, manteniéndolos temporalmente para luego donarlos al oxígeno, formando agua como una forma para disponer de los electrones con seguridad.

En esencia, uno debe considerar que un cofactor metálico extiende el repertorio de funciones catalíticas disponibles para y realizadas por enzimas.

Las enzimas que dependen de los iones metálicos como cofactores caen en 2 categorías: enzimas activadas por metales y metaloenzimas. Como el nombre implica, las enzimas activadas por metales son incitadas a una mayor actividad catalítica por la presencia de un ion metálico mono o divalente en el exterior de la proteína. El metal puede activar el sustrato (por ejemplo, Mg2+ con ATP), acoplar la enzima directamente o entrar en equilibrio con la enzima explotando su carga iónica para producir una unión más favorable con el sustrato o un mejor ambiente catalítico. Por lo tanto, las enzimas activadas por metales requieren que el metal esté presente en exceso tal vez 2-10 veces más que la concentración de la enzima.

Como el metal no puede unirse en una forma más permanente, las enzimas activadas por metales típicamente pierden actividad durante la purificación. Un ejemplo es piruvato-quinasa, que tiene un requerimiento específico por K+ y es inactivada por diálisis (difusión por una membrana semiporosa).

Las metaloenzimas, en contraste, tienen un cofactor metálicos unido firmemente a una región específica en la superficie de la proteína. Algunas pueden incluso requerir más de un ión metálico y en raras ocasiones podrían ser 2 metales diferentes como, por ejemplo, en Cu2,Zn2-superóxido-dismutasa.

Con algunas excepciones, los metales traza entran en el cuadro como cofactores para las metaloenzimas. Fe, Zn, Cu y Mn, referidos como metales de la primera serie de transición, son los más comunes. Sus contrapartes, Mg, K, Ca y Na, son no considerados traza y solamente en raras instancias estos llamados macroelementos se unen fuertemente a la superficie de enzimas.

La fuerte unión imposibilita la pérdida del ión metálico por diálisis o pérdida por agentes disociadores débiles. Las metaloenzimas, sin embargo, pueden perder su cofactor metálico y volverse inactivas cuando son tratadas con queladores metálicos que tienen una afinidad de unión más fuerte que la enzima y vencen a la proteína enzimática por el ión metálico.

Como grupos prostéticos, los metales en las metaloenzimas tienen una relación estequiométrica (relación ión metal-proteína enzimática) representada por un integrador completo. Las metaloenzimas raramente son preparadas para una mayor actividad al agregar su ión metálico conjugado a la enzima. La geometría espacial también es una preocupación: los metales en la primera serie de transición (Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn) deben adherirse a configuraciones geométricas estrictas alrededor del sitio de unión del metal. Para los metales en la primera serie de transición se toma nota de los orbitales 3d y 4s al asignar estados de valencia y las formas geométricas factibles.

Exceptuando aquellas con cinc, las enzimas con metales de la primera serie de transición tienden a ser muy coloridas; por ejemplo, el color rojo de la hemoglobina (hierro) o el color azul de ceruloplasmina (cuyo nombre significa azul cielo) asociada con cobre.

 

Cofactores metálicos

Hierro

La mayoría de enzimas con hierro acoplan el hierro ya sea como heme o como un arreglo especial de hierro con grupos azufre conocidos como centros hierro-azufre (FenSn). El hierro en heme muestra un enorme parecido con el ión magnesio en la clorofila. Heme, que es básicamente un sistema de anillo de porfirina con hierro posicionado en el centro, es la forma más común de hierro en las proteínas biológicas. En citocromo c, una proteína heme común en las mitocondrias, los ligandos axiales al hierro están ocupados por histidina y metionina de la proteína.

Como componente de los centros hierro-azufre, el hierro entra en múltiples arreglos de grupo con residuos de cisteína en enzimas que ofrecen un contacto más directo con la proteína. Estos centros difieren en su complejidad del simple 2Fe-2S al más elaborado 4Fe-4S. El hierro en estos centros se une a los sustratos así como transfiere electrones y toma parte en reacciones que involucran deshidrataciones y reacomodos.

Las enzimas con centros hierro-azufre incluyen xantina-oxidasa, succinato-deshidrogenasa, aconitasa y nitrogenasa.

Una tercera clase, representada por ribonucleótido-reductasa, tiene un grupo FeO2 con un dioxígeno como un anión peróxido O22- montado entre 2 centros de hierro. Este arreglo permite a la enzima remover un átomo de hidrógeno de una unión C-H muy estable. Un no metal puede substituir al hierro en estos complejos.

Las enzimas con un grupo heme generalmente son de color café rojizo (cuyo tono dependerá del estado de oxidación del hierro). El color motivó un interés inicial en estas proteínas y fue el factor motivador detrás de nombrar a las proteínas heme en las mitocondrias como “citocromos”.

Aunque solamente algunas pocas enzimas solubles tienen hierro como cofactor, el hierro es especialmente prominente en las proteínas unidas a membrana que comprenden rutas de transporte de electrones. Ejemplos de estas incluyen los citocromos en la mitocondria, retículo endoplásmico y fotosistemas I y II en los cloroplastos. Tal vez la proteína con hierro más inusual es la ferritina, una enorme proteína subunidad de almacenamiento de hierro que tiene la capacidad de unir más de 2,500 átomos de hierro en su estructura.

La propiedad redox del hierro desempeña mucha de su química como cofactor. El hierro está casi siempre involucrado con la transferencia de electrones y muchas veces dona los electrones a una molécula de oxígeno. Dos importantes propiedades que se adecúan a ese papel son: (1) un átomo de hierro que puede fácilmente realizar cambios de valencia reversibles de Fe2+ a Fe3+, lo que permite el intercambio fácil de electrones, y (2) el par ión ferroso-férrico tiene un potencial electroquímico relativamente bajo (-0.1 V), el cual permite al hierro estar en el lado alto (reductor) de una cadena de transporte de electrones.

En citocromo P450 un solo átomo de oxígeno es transferido al sustrato después de que O2 se une a Fe(II). En el mecanismo el complejo Fe(II)-O2 es convertido en FeO, el cual presenta una especie Fe(V) que atrae el sustrato e incorpora el único átomo de oxígeno en su estructura. Aunque estados más altos de valencia tales como Fe(IV) y Fe(VI) son formados por remoción de electrones 3d adicionales, solamente en raras ocasiones estas valencias más altas de hierro son vistas en sistemas biológicos.

Tanto catalasa como peroxidasa, dos enzimas heme, utilizan hierro para interactuar con oxidantes peligrosos. Ambas enzimas están localizadas en el citosol y en peroxisomas, en donde ocurren las reacciones de oxidación dañinas durante el curso de los eventos metabólicos normales.

Tal vez la enzima conteniendo hierro más familiar es la citocromo c-oxidasa, el aceptor de electrones terminal en la cadena mitocondrial de transporte de electrones y la enzima capaz de dividir una molécula de oxígeno para formar agua.

 

Cinc

El cinc es tal vez el más ubicuo y versátil de todos los cofactores metálicos. Más de 300 enzimas tienen un cofactor de cinc. Las proteínas ligadas a cinc que se enganchan al DNA, las llamadas proteínas dedo de cinc, atestiguan la versatilidad del cinc en los sistemas biológicos. Aproximadamente el 3 % del genoma en los mamíferos codifica para proteínas dedo de cinc.

Como cofactor, el cinc puede realizar funciones tanto estructurales como catalíticas. En la anhidrasa carbónica, por ejemplo, el cinc entra en una unión coordinada con el sustrato CO2; en la carboxipeptidasa el cinc toma parte activa en la ruptura de la unión péptido; las enzimas multisubunidad como aspartato-transcarbamilasa utilizan cinc para coordinar las posiciones de las subunidades catalítica y reguladora, un papel estructural; la Cu2,Zn2-superóxido-dismutasa requiere cinc para posicionar el átomo de cobre en el canal accesado por el sustrato HO.2, otro papel estructural; en las proteínas dedo de cinc, Zn2+ contribuye a la estabilidad de la estructura de rizo que contacta los surcos mayor y menor del DNA. Estos ejemplos ilustran por qué el cinc es un importante acompañante para enzimas y proteínas.

El cinc es considerado un metal suave porque se comporta como un catión divalente sin preferencia geométrica especial. Es tal vez esta suavidad lo que permite al cinc adaptarse a tantos ambientes enzimáticos diferentes. El cinc existe en un estado de valencia Zn2+, y por tanto no tiene propiedades redox. El ión Zn2+ está configurado como un 3d10, lo que denota un orbital 3d lleno. Por esta razón, los complejos de cinc carecen de color y el cinc en sí se comporta principalmente como un catión.

Zn2+ es un buen aceptor de electrones (ácido de Lewis) y puede entrar en un arreglo de unión coordinado que polariza grupos a los cuales se une. Esta propiedad permite al cinc incrementar la susceptibilidad de una unión química a ataque; por ejemplo, Zn2+ polariza al agua, lo que hace que el agua se comporte más como un ión hidróxido y sea más efectiva para atacar el CO2 para formar HCO–3 en la reacción catalizada por anhidrasa carbónica. Otro ejemplo es el uso de cinc para polarizar la unión ester o amida, promoviendo así el ataque nucleofílico de agua a la unión, como en las reacciones catalizadas por carboxipeptidasa y aminopeptidasa.

 

Cobre

El cobre, como el hierro, es un metal redox. Como el hierro, el cobre existe en estados de valencia múltiples; Cu+ y Cu2+ (cuproso y cúprico) son los más comunes.

Las enzimas con cobre, aunque no tan numerosas como las enzimas con cinc, cumplen importantes funciones biológicas, principalmente dentro del citosol. Muchas caen en la categoría de oxidoreductasas, o más específicamente “oxidasas”, lo que significa que catalizan reacciones en las cuales los electrones del sustrato son transferidos al O2.

Las enzimas con cobre pueden ser simples o complejas, dependiendo del número de átomos Cu en la enzima. Las enzimas simples generalmente contienen un Cu por subunidad. Las enzimas más complejas incluyen las oxidasas multicobre, que pueden tener tan pocos como 4 (ejemplo, laccasa) o tantos como 8 átomos de cobre por enzima (ejemplo, dopamina-β-monooxigenasa). El cobre en estas enzimas existe en 3 diferentes ambientes químicos conocidos como sitios cobre tipo 1, tipos 2 y tipo 3.

La ceruloplasmina, por ejemplo, contiene 6-7 átomos de cobre en 3 sitios distintos. El sitio cobre tipo 1 da un color azul a la ceruloplasmina y otras proteínas azules con cobre. Los sitios de unión con cobre en una oxidasa multicobre forman una triada consistente de un cobre tipo 2 y dos cobres tipo 3, arreglados en un triángulo isósceles. El oxígeno se une a estos dos cobres tipo 3 en la base del triángulo. Ejemplos de enzimas con cobre incluyen citocromo c-oxidasa, lisil-oxidas y ascorbato-oxidasa.

Debido a su tendencia para aceptar electrones, el cobre es un poderoso oxidante en los sistemas biológicos. Los sitios cobre en la ceruloplasmina tienen la capacidad de oxidar Fe2+ a Fe3+, lo que prepara los iones férricos para unirse a la transferrina y entregar hierro a órganos y tejidos. Esta reacción liga al hierro con el metabolismo del cobre y podría explicar como la ausencia de cobre en la diera impide el transporte de hierro y causa anemia en los humanos.

Raramente el cobre está destinado a desempeñar solamente un papel estructural, y muchas enzimas que poseen cobre como cofactor utilizan el metal en el sitio activo. Estudios han ligado iones de cobre con la formación de arterias o angiogénesis. Uno de los descubrimientos más emocionantes, aún por ser comprendido del todo, es que privar a un animal (humanos incluidos) de cobre retrasa o aún inhibe el crecimiento de tumores cancerosos. Desde una perspectiva nutricional, esto podría significar que el cobre es esencial para el desarrollo del sistema microvascular.

 

Manganeso

Mientras que el cinc puede ser el metal de transición más común en enzimas, el manganeso es tal vez el menos común, en parte debido a que los complejos de manganeso con proteínas tienden a ser débilmente estables y se disocian con facilidad. Metaloenzimas con manganeso notables incluyen piruvato-carboxilasa y manganeso-superóxido-dismutasa en las mitocondrias y arginasa en el ciclo de urea. El manganeso también puede funcionar como un cofactor activador de metal para muchas enzimas que requieren magnesio.

Aunque el manganeso no es considerado un metal redox basado en su reactividad, puede no obstante existir en 6 estados de oxidación (Mn2+ a Mn7+), tres de los cuales (Mn5+ a Mn7+) no se observan en sistemas biológicos. La forma más común de manganeso es Mn2+. El mayor número de valencias múltiples de manganeso ocurren en la enzima divisoria de agua que se encuentra en los cloroplastos de las plantas como parte del fotosistema II.

 

Cobalto

El papel del cobalto como cofactor está limitado a su presencia en la vitamina B12. El cobalto y el níquel son iones que pueden haber figurado más prominentemente en los sistemas primitivos cuando la atmósfera contenía H12 y CH4 como gases ambientales comunes; cuando los sistemas biológicos gradualmente se adaptaron al O2 la necesidad de estos 2 metales fue menor.

El cobalto puede existir en 3 estados de valencia, Co+, Co2+ y Co3+, siendo Co2+ el más común en 5’-desoxiadenosilcobalamina, la forma familiar de la coenzima vitamina B12. El cobalto está unido por un arreglo plano cuadrado a un anillo, análogo a heme pero con características muy especiales. A diferencia de heme, el cobalto tiene 2 ligandos axiales que están libres de la proteína, lo que permite a grupos no proteínicos tener acceso al metal central por arriba y por debajo del plano. En un complejo octaedro, una posición axial (el quinto coordinado) está normalmente ocupado por un benzimidasol y el otro por un grupo metilo (como en metil-cobalamina).

El arreglo es único y permite al cobalto forman uniones carbón-metal con el potencial para 2 diferentes reactividades. El grupo metilo, por ejemplo, puede ser removido como ión carbonium reteniendo ambos electrones en el cobalto, lo que luego revierte a un menos estable Co(I). Esto es típico de la reacción en la cual la vitamina B12 actúa como un donador de metilo.

En los rearreglos de posición el cobalto retiene solamente un electrón y forma un estable Co(II) o ión d7 con la liberación de un radical libre. Los radicales libres son altamente reactivos y superan las barreras de energía que mantendrían a raya a otros reactivos. Así, las propiedades químicas del cobalto transfieren grupos como iones carbonium o radicales centrados en carbón altamente reactivos. Ambos productos son posibles y explican la necesidad por cobalto como un cofactor para la reacción que procede vía un mecanismo de radical libre. Un ejemplo de este último es el rearreglo intramolecular de metilmalonil-CoA a succinil-CoA, catalizado por metilmalonil-CoA-mutasa.

 

Vanadio

Aunque todavía debe describirse una función bioquímica completa para el vanadio en los animales superiores, reportes en bacterias y algas proporcionan pistas sobre la necesidad funcional de este metal en la catálisis enzimática. Se ha encontrado que el vanadio es esencial para la actividad de bromoperoxidasa, una enzima encontrada en las algas cafés y rojas, y poco después se caracterizó una iodoperoxidasa dependiente de vanadio.

El vanadio también ha sido encontrado en altas concentraciones en hongos, y se ha demostrado su acumulación abundante en ascidias, específicamente en las células sanguíneas (vanocitos) de estos organismos.

La especulación sobre la función del vanadio en los microorganismos va de la acción antimicrobiana a la transferencia de electrones y el atrapar oxígeno. En los animales superiores, sin embargo, el vanadio tiene propiedades insulinomiméticas y se ha demostrado que estimula la proliferación  y diferenciación celular. Se cree también que regula las reacciones de fosforilación y desfosforilación a través del control de ATPasas, fosfatasas y adenilciclasa, lo que tiene amplios efectos en las funciones celulares.  Debe notarse, sin embargo, que no se ha demostrado todavía que el vanadio sea un activador o inhibidor específico de alguna enzima en humanos.

El vanadio es como el molibdeno, al ser capaz de formar tanto oxianiones como oxicationes, VO42- (MoO42-), VO2+ (MoO2+, MoO2+ y MoO22+), así como centros de azufre, como VS43- (MoS42-). El vanadato difiere del molibdato al ser un agente oxidante más fuerte, lo que puede relacionase con su función de transferencia de electrones en las formas de vida menores, pero con significado cuestionable en humanos.

 

Calcio

El calcio es un cofactor para un número limitado de importantes enzimas, además del complejo actina-miosina en el músculo; alfa-amilasa y termolisina son 2 de las más conocidas. Como un ión libre o trabajando a través de calmodulina, el calcio es mejor entendido como un activador de enzimas en rutas de señalización celular dependientes de hormonas.

Las enzimas referidas como Ca-ATPasas y H+/Ca-ATPasas no deben ser consideradas como enzimas dependientes de calcio. Este es un nombre incorrecto porque Ca2+ es el objeto de la acción de la enzima más que un cofactor para su actividad. Las ATPasas comprenden un gran grupo de enzimas unidas a membrana que bombean Ca2+ desde el citosol hacia el retículo endoplásmico o expelen calcio de la célula a través de canales en la membrana.

Como un metal del grupo IIa, el calcio está limitado a un estado de valencia 2+ y sirve primariamente como catión divalente en sus interacciones con enzimas. El papel de Ca2+ está limitado principalmente a la estabilidad estructural.

 

Molibdeno

El molibdeno está ampliamente distribuido en plantas y animales. El metal existe en 3 estados de valencia: Mo4+, Mo5+ y Mo6+. Un número limitado de reacciones redox explotan los estados multivalencia. Las enzimas dependientes de molibdeno se encuentran en rutas que metabolizan purinas, pirimidinas, pterinas, aldehídos y sulfitos.

Se ha propuesto una estructura de cofactor para el molibdeno, llamada molibdopterrina. Las enzimas que utilizan el cofactor incluyen xantina-oxidasa, sulfito-oxidasa y aldehído-oxidasa. En microorganismos el molibdeno es un metal clave para la fijación de oxígeno. La xantina-oxidasa es la enzima con relevancia en el sistema mamífero.

Una preocupación nutricional del molibdeno es su habilidad para antagonizar al cobre. El rociado indiscriminado de los suelos con molibdeno afecta el crecimiento y productividad de los rumiantes. El efecto se relaciona con la formación de tiomolibdatos en el rumen, en donde estos interactúan y se ligan al cobre evitando su absorción. Los tiomolibdatos tienen una enorme afinidad por cobre, casi al grado de exclusión de otros iones metálicos, al grado que se han utilizado para controlar la toxicidad en la enfermedad de Wilson, una enfermedad genética de envenenamiento de cobre en humanos.

 

Níquel

Como un cofactor, el níquel aparece con poca frecuencia, reportándose en enzimas microbianas y de plantas, como ureasa del frijol Jack, frijol de soya, arroz y tomates. Hay unos 2 gramo-átomos de níquel por mol de subunidad (96,000 Da) de la enzima. Otras metaloenzimas conteniendo níquel incluyen el Factor F340 encontrado en la membrana de bacterias metanogénicas, carbono-monóxido-deshidrogenasa e hidrogenasas I y II.

El níquel ha llamado la atención debido a la observación de que las concentraciones en el suero de mujeres se elevan marcadamente, inmediatamente después del parto.

Algunos consideran al níquel como “el metal que fue”. A medida que los biosistemas evolucionaron y cambiaron de una atmósfera sin oxígeno a una rica en oxígeno, en donde el metano y el hidrógeno tendieron a ser minimizados como sustratos para energía, los metales que formaban un cofactor importante en el ambiente anaerobio y que eran utilizados por organismos más primitivos (como arqueobacterias) fueron substituidos por un metal o cofactor más adecuado para el ambiente actual. Así, níquel, como cobalto, pueden haber tenido su mayor era en las enzimas que catabolizaban CH4 y H2.

 

Otros cofactores metálicos

El ión sodio no es considerado generalmente con un cofactor específico pues no se ha demostrado la existencia de una enzima cuya catálisis dependa estrictamente de los iones de sodio. Las enzimas activadas por sodio responden con frecuencia a cofactores metálicos substitutos como Li+ o aún cationes divalentes.

El ión magnesio es requerido por un gran número de enzimas conocidas como quinasas, enzimas que transfieren el grupo fosfato terminal de ATP a un sustrato. Las enzimas quinasas figuran prominentemente en muchas rutas bioquímicas como glicólisis (hexoquinasa, fructosa-6-fosfato-quinasa, piruvato-quinasa),  respuestas hormonales mediadas por AMP cíclico, señalización celular y regulación de división celular.

El ión potasio es un cofactor específico para piruvato quinasa en la ruta de glicólisis. Tanto potasio como magnesio forman enlaces no permanentes con sus respectivas enzimas y por tanto actúan más en la capacidad de activadores.

Aunque cromo, estaño, arsénico y estroncio han sido postulados por algunos investigadores como esenciales para el óptimo crecimiento y salud de los organismos, así como poseedores de una influencia positiva en los sistemas biológicos, las funciones como cofactores para sus iones no han sido asignadas porque no se han encontrado enzimas específicas que puedan requerirlos para su actividad.

 

Cofactores minerales no metálicos

Selenio

El selenio pertenece a la categoría de no metales redox y está incluido en la misma clase del azufre (algunas veces referidos como metaloides), lo que implica que el selenio podría ser capaz de substituir al azufre en los complejos biológicos. Como un congénere del azufre, el selenio se vuelve parte de la estructura de proteínas como selenocisteina y selenometionina, no como un átomo de selenio ligado directamente a la proteína como un grupo prostético. Estas son los cofactores activos en las enzimas con selenio.

Aunque un ión selenio es claramente capaz de reacciones redox, hay poca información disponible  sobre las funciones de selenio como cofactor. Enzimas como glutatión-peroxidasa son enzimas solubles que trasfieren electrones hacia y desde sustratos. Substituir el selenio con azufre en la enzima niega la actividad. Con solamente algunas selenoenzimas disponibles hay información insuficiente para precisar el papel catalítico del selenio.

Se cree que glutatión-peroxidasa en la forma reducida (descanso) contiene un selenol ionizado que puede reaccionar con peróxidos orgánicos o peróxido de hidrógeno. Una enzima selenol podría ser un intermediario en la reacción catalizada por 5’-deiodinasa, la enzima que cataliza la remoción de iodo de la hormona tiroidea. El complejo enzima-ácido selenénico (Enz-SeOH) es regenerado por glutatión reducido (GSH) el cual forma un intermediario mixto  (Enz-Se-S-G). Este intermediario luego reacciona con un segundo GSH para restaurar Enz-Se– y libera glutatión oxidado (GSSG) como producto. La regeneración de Enz-SeI de 5’-deiodinasa también requiere un agente reductor cuya identidad es incierta.

 

Sílice

Existe debate sobre si sílice es un cofactor, aunque es innegable su importancia en un número considerable de reacciones bioquímicas que llevan a la síntesis de glicoproteínas y polisacáridos en la matriz extracelular del tejido conectivo.

El sílice como Si(OH)4 es muy abundante en suelos y minerales, siendo tan común en los tejidos humanos como el magnesio. En las plantas, especialmente pastos, el sílice es un componente importante de un esqueleto mineral y tiene una renovación metabólica cercana a la del carbono. En los humanos, las mayores concentraciones de sílice aparecen en los tejidos conectivos como aorta, tráquea, tendones, huesos y piel. Menores cantidades se encuentran en hígado, corazón y músculos, La epidermis y el pelo son significativamente altos en sílice.

El sílice, como ácido silícico, es requerido para la actividad máxima de prolil-hidroxilasa, la enzima que convierte los residuos de prolina a hidroxiprolina en el colágeno. Se requieren niveles elevados (0.2 a 2.0 mM) para estimular la enzima, la cual cataliza un factor determinante de tasa en la biosíntesis de colágeno.

 

Boro

Manipulando el contenido de boro en la dieta lleva a un amplio número de respuestas metabólicas, lo que atestigua la importancia potencial del boro en la nutrición humana. Estudios tempranos reportaron niveles superiores de hormonas esteroides, testosterona y estradiol en los animales suplementados con boro. Estudios adicionales sugirieron que el boro tenía un papel regulador en el metabolismo de otros minerales como calcio y que podía afectar el metabolismo óseo.

En una forma comparativa, el papel del boro ha sido bien establecido en plantas vasculares, diatomeas y flagelados algáceos marinos. Los peces cebra privados de boro tienden a sufrir defectos de desarrollo. Estos datos han impulsado la investigación sobre las funciones biológicas del boro en los vertebrados superiores; sin embargo, pocos estudios apoyan un papel esencial del boro en los vertebrados.

Comparado con el pez cebra, las ratas embarazadas alimentadas con un quinto del nivel de boro de las ratas control no presentan menor crecimiento o desarrollo fetal. Sin embargo, menos embriones de 2 células de las ratas deficientes alcanzaron la etapa de blastocito cuando fueron cultivadas in vitro, sugiriendo que la privación de boro tuvo un impacto en una etapa muy temprana del desarrollo.

Tal vez la reticencia a aceptar boro como esencial es la falla para definir un enlace a un compuesto de organoboro específico con una función fisiológica. Los datos, no obstante, tienden a apoyar la noción de que los complejos de boro con componentes biológicos son muy inestables para ser aislados y estudiados, lo que ha limitado el impulso para precisar su función metabólica.

 

Los cofactores minerales pueden ser vistos como un subgrupo especial de los biominerales. Más que contribuir a la masa esquelética y a la homeostasis de fluidos, sin embargo, los cofactores minerales son más sutiles y están dedicados específicamente a enzimas.

Para encontrar una razón para la existencia de los cofactores minerales, debe considerarse que para cumplir con sus obligaciones funcionales una enzima se enfrenta a muchos retos. La superficie de la proteína puede ser fácilmente modificada químicamente por interacción con sustratos y que la enzima puede perder fácilmente su forma biológica por desnaturalización.

Los electrones y grupos que son transferidos hacia y desde los sustratos tienen el potencial de modificar permanentemente la enzima. Esto sucede con frecuencia y en lugar de ser reparadas las enzimas viejas son substituidas.

Los cofactores minerales entran en la labor diaria de hacer que una enzima soporte el ambiente difícil en que existe. También se ha demostrado que son ligadores efectivos de sustrato y que interactúan con oxidantes y reductores sin dificultad.

Algunos metales traza como cinc pueden aceptar pares de electrones en la formación de unión covalente que polariza y facilita la ruptura de uniones químicas en el sustrato. Otros metales como cobre y hierro pueden aceptar electrones del sustrato y pasarlos al oxígeno.

La catálisis y la estabilidad estructural son las 2 funciones primarias de los metales en las enzimas. Muchos factores orgánicos sirven como agentes de captura de electrones y de transferencias de grupo, lo que sugiere que las metaloenzimas pueden respaldar enzimas con cofactores orgánicos; sin embargo, esta visión es sobresimplificada ya que hay muchas reacciones catalizadas por enzimas en donde solamente un metal podrá cumplir con el papel, como en las metaloenzimas que catalizan la destrucción de radicales de oxígeno.

Nos referimos a los metales esenciales en un nivel similar que las vitaminas, que son requeridas en cantidades muy pequeñas para mantener el status quo en un sistema y, como las vitaminas, están disponibles solamente a través de la dieta. Por lo tanto, podemos concluir que los minerales esenciales y las vitaminas tienen un punto común en las enzimas, a las cuales, literalmente, les permiten funcionar.