Proteínas de fase aguda en pacientes críticamente enfermos

El daño tisular inicia una serie compleja de eventos homeostáticos rápidos, a fin de prevenir el daño tisular continuo y para activar el proceso de reparación. Clásicamente la inflamación ha sido reconocida como la marca de esta respuesta. Más recientemente la atención se ha enfocado en la definición de estos eventos a nivel celular, metabólico y molecular. Los cambios fisiológicos que se desarrollan luego de la alteración traumática ocurren independientemente del tipo de agente dañino y resulta en un incremento predecible en el nivel de cortisol, catecolaminas, insulina, glucagón, vasopresina y factor de crecimiento.

Un componente no específico temprano de esta respuesta al daño tisular sistémico tiene lugar en el hígado y se conoce como respuesta de fase aguda (APR, por sus siglas en inglés). Está caracterizada por la reprioritización de la síntesis de proteína en el hígado. Aunque la producción de algunas proteínas es incrementada de manera exponencial (proteínas de fase aguda positivas), la producción de otras es interrumpida (proteínas de fase aguda negativas). La magnitud de la respuesta varía y depende de la severidad del daño.

 

Papel de la respuesta de fase aguda

El cambio en la producción hepática de proteínas, de proteínas constitutivas a reactantes de fase aguda, luego de un daño o trauma importante, apunta a cubrir las necesidades de los procesos inmune, de coagulación y reparación de heridas. La parte más importante de esta respuesta protectora es servir como un chequeo en la reacción inflamatoria inducida por daño y a limitar daño tisular adicional mediante la inhibición de proteasas de serina y el transporte de proteínas con actividad antioxidante.

La eliminación de microorganismos, limpieza de los restos de tejido y la iniciación del proceso reparador son otros importantes aspectos de este sistema de respuesta rápida.

La disminución de reactivos de fase aguda negativa puede servir para reprioritizar al cuerpo para evitar la pérdida de nitrógeno al cambiar la síntesis de proteínas hacia aquellas que son absolutamente necesarias para sobrevivir. Adicionalmente, las proteínas de fase aguda negativas (albúmina, prealbúmina y transferrina) pueden ser utilizadas para evaluar y monitorear el estado nutricio de los pacientes críticos.

 

Fisiología

El daño o infecciones de tejidos llevan a una respuesta inflamatoria local. Las citocinas liberadas en el sitio de inflamación ganan acceso a la circulación y son transportadas hacia el hígado en donde actúan sobre los hepatocitos. Cuantitativamente el hígado es la mayor poza de citocinas que circulan en el torrente sanguíneo debido a que posee el mayor número de células con receptores de citocina y una alta densidad de receptores por célula. El hígado responde a la señal de citocina con un disparo en la síntesis de proteínas de fase agua. Estas proteínas alcanzan una concentración máxima en los primeros días luego del surgimiento del daño tisular y regresan a sus concentraciones normales en el lapso de una semana. Inicialmente se pensaba que las citocinas liberadas localmente por las células mononucleares (células de Kupffer) en el hígado iniciaban la APR, pero ahora el acuerdo general dicta que las citocinas en circulación pueden iniciar esta reacción.

Una variedad de citocinas han sido implicadas en la producción de proteínas de fase aguda en el hígado, incluyendo interleucina (IL-1, IL-6) y factor de necrosis de tumor-alfa (TNF). IL-6 es el más potente de estos estímulos y ha sido llamada factor estimulante de hepatocitos; se piensa que es responsable de la inducción de una variedad de proteínas de fase aguda in vivo e in vitro. Aunque IL-6 puede actuar en los hepatocitos después de haber sido producida localmente por las células de Kupffer, principalmente actúa como una señal de alarma a larga distancia, que alerta a los hepatocitos de la presencia de daño tisular en los tejidos periféricos. Es secretada por monocitos, fibroblastos y otras células en el sitio de la inflamación.

Los niveles en suero de IL-6 se incrementan dramáticamente luego del daño. El patrón de aparición de varias citocinas ha sido estudiado en animales. El nivel de TNF alcanza su pico en unos 90 minutos, mientras que IL-1 alcanza su máximo en alrededor de 3 horas. Los niveles de IL-6 continúan elevándose hasta 8 horas después del daño.

Se ha sugerido que IL-6 actúan por unión con un receptor específico en la superficie de los hepatocitos. Esta interacción lleva a una serie de eventos, lo que resulta en la reorquestación del patrón de expresión génica para proteínas secretoras en los hepatocitos. Esto resulta en un incremento en la expresión de mRNA de varias proteínas de fase aguda. Se ha demostrado que la regulación transcripcional de IL-6 de la respuesta de fase aguda está mediada por la activación de factores de transcripción de la familia C/EBP que se liga a elementos de respuesta IL-6 identificados en la regiones promotoras de los genes de respuesta de fase aguda. IL-6 también puede regular a la baja una isoforma de la familia C/EBP, C/EBPα, que se liga al promotor del gen de albúmina; esto puede explicar el mecanismo por el cual las citocinas inducen una respuesta de fase aguda positiva y negativa.

Otros cambios metabólicos asociados con el daño también han sido involucrados en la regulación de la respuesta de fase aguda. Los glucocorticoides tienen un papel permisivo, mejorando la estimulación de IL-6 en la síntesis de proteínas de fase aguda. Sin embargo, la presencia de glucocorticoides no es un requerimiento absoluto para la inducción de la síntesis de proteínas de fase aguda por IL-6 en los hepatocitos humanos. In vitro, la insulina es un inhibidor no específico de la estimulación por citocina de la secreción de proteínas de fase aguda; la inhibición de insulina de la expresión génica de proteínas de fase aguda parece ser independiente de la transactivación mediada por C/EBP, aunque otros elementos promotores rio arriba (upstream o hacia el extremo 5’) pueden estar involucrados. A diferencia de la insulina, glucagón, catecolaminas, hormona de crecimiento y triyodotironina no tienen efecto.

Tanto IL-1 como TNF secretados por monocitos y macrófagos en el sitio de la inflamación son también responsables por la inducción de la respuesta de fase aguda. Sin embargo, estas citocinas tienden a producir un espectro limitado de proteínas de fase aguda. A diferencia de IL-6, estas citocinas, una vez producidas por las células Kupffer en el hígado, actúan en una forma local o paracrina. Además de sus efectos directos en la APR, TNF también puede incrementar indirectamente los niveles de IL-1 e IL-6.

 

Secuencia de eventos durante la respuesta de fase aguda

Inmediatamente después del daño o sepsis tisular, hay un patrón predecible en la alteración de las proteínas de fase aguda. Primero, hay una disminución en la concentración en suero de la mayoría de las proteínas de fase aguda, tanto positivas como negativas. La redistribución de la poza corporal de proteína del espacio intravascular al espacio extravascular ocurre inmediatamente después del daño como resultado de la mayor permeabilidad microvascular y estasis vascular, lo que cuenta como parte de la disminución inicial de proteínas de fase aguda.

Más tarde hay una disminución en la síntesis hepática de proteínas de fase aguda negativas y la concentración de albúmina en suero permanece disminuida por día o semanas luego del daño. LA albúmina alcanza su valor más bajo al quinto día de sufrido el daño. No se ha estudiado a fondo si el soporte nutricional en la fase inmediata post-daño puede alterar esta respuesta. En un estudio, las concentraciones de prealbúmina se incrementaron dentro de la primera semana del daño, aunque se retrasó luego de un aumento en el consumo de proteínas y energía así como al balance de nitrógeno, mientras los niveles de albúmina en suero disminuyeron lentamente al mismo tiempo y siguieron disminuyendo luego de 18 días del daño.

Las concentraciones de proteínas de fase aguda positivas comienzan a elevarse luego de un periodo de reposo de 6 horas. La proteína C-reactiva (CRP) es el reactante de fase aguda que primero reacciona y su concentración en suero alcanza su pico en 48 horas.

Las concentraciones de proteína en suero de los reactantes de fase aguda positiva en daños menores regresan a sus niveles normales hacia el final de la primera semana. La falla en regresar a dichos niveles indica que el daño tisular continúa. Se ha demostrado que en pacientes que sobreviven daño término, el APR rápidamente regresa a la normalidad. La producción continua y prolongada de reactantes de fase aguda en los pacientes críticamente enfermos puede ser un indicador de sepsis y daño tisular activos, y se ha mostrado que la expresión prolongada de glucoproteína ácida alfa-1 (orosomucoide) en animales quemados está asociada con mayores tasas de mortalidad. Las mediciones de la respuesta de fase aguda pueden por lo tanto ser utilizadas para detectar la presencia de inflamación o sepsis luego del daño.

 

 

Modulación de la respuesta de fase aguda

La modulación de la actividad proteasa/antiproteasa en el foco del daño es delicadamente balanceada para mejorar la eficiencia en la reparación de tejido sin inflamación prolongada. Se ha sugerido que la APR menos intensa y su recuperación en tiempo son las más benéficas en términos de supervivencia luego de daño por quemadura.

La manipulación farmacológica de ciertos aspectos de la APR es posible y puede proporcionar nuevos modos de terapia en pacientes con trauma mayor. La hormona de crecimiento humano recombinante  (rhGH) adyuvante, que mejora la síntesis de proteína en todo el cuerpo en pacientes con trauma severamente dañados, puede modular el APR para beneficio del paciente. Se ha demostrado que la terapia rhGH ejerce un efecto inhibidor en las proteínas de fase aguda positivas y un efecto aditivo en las proteínas constitutivas. También se ha demostrado que los niveles en suero de la mayoría de las proteínas de fase aguda positivas, excepto CRP, se incrementan durante la administración de nutrición parenteral total (TPN, por sus siglas en inglés), y que todas las proteínas de fase aguda negativa también se incrementan durante la administración de TPN.

 

Las proteínas de fase aguda

La respuesta de fase aguda es bidireccional. Las concentraciones de CRP, glucoproteína ácida alfa-1, alfa-1-antitripsina, amiloide A sérica, fibrinógeno, haptoglobulina, ceruloplasmina y factor complemento C-3 son incrementadas durante la respuesta.

La respuesta de fase aguda positiva parece ser una respuesta protectora al daño tisular y parece servir como un chequeo en la respuesta inflamatoria inducida por el daño. Estos reactantes tienen funciones diversas como antioxidantes, inhibidores proteolíticos y mediadores de la coagulación, los cuales pueden en parte prevenir el exceso de daño tisular y la hemorragia a partir del daño.

Los reactantes de fase aguda negativos incluyen las proteínas de transporte en suero: albúmina, prealbúmina (PA), proteína ligadora de retinol y transferrina. Las concentraciones en suero de estas proteínas caen inmediatamente y en proporción a la severidad del daño. Estas proteínas de fase aguda negativas son utilizadas para monitorear el estado nutricio de los pacientes con daño agudo. Seguir las tendencias en las concentraciones séricas de estas proteínas puede dar información valiosa al médico sobre la mejora o deterioro en el estado nutricio de estos pacientes.

 

Albúmina

La albúmina es un reactante de fase aguda negativo. Los niveles de albúmina pueden caer a un 30-50 % luego de daño severo. La inflamación reduce el nivel hepático de mRNA para albúmina, lo que deriva en una producción disminuida de esta proteína. La albúmina también se pierde en el espacio intersticial como resultado de una mayor permeabilidad vascular durante periodos de estrés agudo y el tercer espacio (espacio extravascular). Dado que la albúmina es una importante proteína de transporte, los niveles reducidos vistos durante la inflamación y la infección pueden jugar un papel en la minimización de la entrega de nutrimentos a los microorganismos durante la infección.

La albúmina es con frecuencia utilizada para valorar y monitorear el estado nutricio en los pacientes críticamente enfermos. Sin embargo, el uso de albúmina como un índice nutricional tiene varias desventajas. La vida media de la albúmina es aproximadamente de 21 días, y los cambios en la concentración de albúmina en suero, en respuesta al mayor o menor consumo proteínico-energético, toma semanas y no días para manifestarse. Por lo tanto, albúmina es un marcador pobre de desnutrición proteínico-energética. Aún en estados de desnutrición severa como marasmo, la concentración de albúmina en suero puede ser normal.

La albúmina también tiene una poza corporal grande, con una relación extravascular a intravascular de 1:5. La redistribución de un espacio al otro puede potencialmente enmascarar un cambio concurrente en la tasa de síntesis de albúmina.

La concentración de albúmina en suero puede también ser afectada por entidades no nutricionales incluyendo enfermedad hepática, disfunción renal y composición de agua corporal total. Adicionalmente, los pacientes críticamente enfermos pueden requerir infusiones de albúmina, lo que alterará su concentración en suero, independientemente del estado nutricio del paciente.

A pesar de estas desventajas, la albúmina es ampliamente utilizada como un marcador del estado nutricio posiblemente por su amplia disponibilidad y bajo costo. Los niveles de albúmina en suero obtenidos al momento de la admisión son marcadores razonablemente precisos del estado de nutrición, y los bajos niveles se correlacionan con una estadía prolongada en el hospital y una mayor mortalidad.

Las proteínas secretoras hepáticas en suero con una vida media más corta son indicadores preferibles de cambios a corto plazo en el consumo proteínico-energético y se correlacionan mejor con el balance de nitrógeno. Varios estudios han evaluado la respuesta longitudinal de las proteína de vida media corta al daño; sin embargo, pocas han sido evaluadas en cuanto a su utilidad en el monitoreo de los efectos del soporte nutricional. En el corto plazo, prealbúmina es un mejor indicador de la intervención nutricional que la albúmina; dentro de una semana de incrementar la ingestión proteínico-energética y de mejorar el balance de nitrógeno, la concentración de prealbúmina se incrementa mientras que el nivel de albúmina sérica continua declinando durante las primeras 2 semanas luego del daño.

 

Prealbúmina

La prealbúmina (transtirretina o TTL) es una proteína de transporte en suero para el complejo de la hormona tiroidea y la proteína ligadora de retinol A. Tiene una vida media de 18 a 24 horas. Comparada con albúmina, la prealbúmina tiene una menor poza corporal con una mayor distribución intravascular a extravascular. Numerosos estudios en pacientes no en trauma han demostrado una correlación consistente entre la concentración de prealbúmina en suero e incrementos o decrementos paralelos en la ingestión proteínico-energética o balance de nitrógeno.

El tiempo de respuesta está usualmente en el orden de varios días. Factores no nutricionales, incluyendo cirrosis y hepatitis pueden disminuir el nivel de prealbúmina, en tanto que niveles incrementados de prealbúmina ocurren con falla renal crónica.

 

Proteína ligadora de retinol

La proteína ligadora de retinol (RBP) tiene una vida media aún más corta de 12 horas, aunque clínicamente esto no mejora su sensibilidad como marcador nutricional sobre la prealbúmina. RBP transporta vitamina A desde al hígado a los tejidos periféricos. La concentración de RBP en suero es dependiente de las reservas de vitamina A, que regulan la liberación hepática de RBP. Además de la deficiencia de vitamina A, la concentración de RBP es disminuida en las enfermedades hepáticas crónicas, fibrosis quística, deficiencia de cinc e hipertiroidismo. Niveles incrementados de RBP ocurren con falla renal crónica.

Tanto prealbúmina como la proteína ligadora de retinol son marcadores precisos de la nutrición, y sus concentraciones séricas están altamente correlacionadas. Sin embargo, como la prealbúmina puede ser fácilmente monitoreada y su ensayo es sujeto a pocas interfaces, es el índice bioquímico preferido para seguir el estado nutricio del paciente críticamente enfermo.

 

Transferrina

La transferrina es también utilizada comúnmente como un marcador nutricional. Su distribución principalmente intravascular y su vida media corta son ventajosas. Como la función primaria de la transferrina es transportar hierro, su concentración en suero es dependiente de las reservas de hierro en el individuo. Su vida media en suero de 7-10 días disminuye su respuesta a cambios en la reposición nutricional.

Una concentración incrementada de transferrina es un buen indicador de balance de nitrógeno positivo. Sin embargo, un nivel disminuido de transferrina es un pobre indicador de pérdida de nitrógeno. La transferrina es también un índice no confiable del estado nutricio cuando los pacientes están recibiendo dosis altas de ciertos antibióticos.

Los niveles transferrina sérica disminuyen 30-50 % luego del daño. La disminución de transferrina circulante junto con un incremento concomitante en transferrina intrahepática ayuda a disminuir la disponibilidad de hierro a los sitios periféricos de infección.

 

Proteína C reactiva

Durante la respuesta de fase aguda hay un incremento de casi mil veces en los niveles en circulación de CRP. Dado que el nivel de esta proteína pentamérica es muy bajo en el periodo de reposo no estresado, se ha sugerido que la elevación marcada en los niveles en suero indica un papel central para esta proteína durante los períodos de estrés. Se ha sugerido por tanto que los niveles de CRP pueden ser utilizados para detectar y dar seguimiento a las complicaciones sépticas y a las infecciones intra-abdominales.

CRP participa en la activación del complemento y la opsonización. Se une a la fosforilcolina que contienen las membranas de ciertos microorganismos, incluyendo los neumococos, activando así la cascada de complemento. La digestión de CRP por proteasa de neutrófilo libera los péptidos quimiotácticos incluyendo tufsina y un componente del segmento Fc de las cadenas gruesas de inmunoglobulina (Ig). Adicionalmente, la unión de CRP a los tejidos necróticos anfitriones puede proteger contra respuestas autoinmunes al promocionar la remoción rápida de moléculas propias de la circulación.

Los niveles séricos de CRP están estrechamente ligados a cambios en los niveles plasmáticos de IL-6 y por tanto se ha sugerido que esta citocina es el principal mediador de la producción de CRP en el hígado durante periodos de estrés.

 

Ceruloplasmina

La ceruloplasmina es una importante proteína ligadora de cobre. También remueve hierro de los sitios de inflamación y puede actuar como un eliminador de radicales de oxígeno.

Fibrinógeno

El fibrinógeno es una proteína importante en el proceso de coagulación. Causa la aglomeración de bacterias mientras previene la diseminación de las mismas. También crea un andamio de fibrina, lo que ayuda a los macrófagos y a los neutrófilos en la fagocitosis de bacterias. Adicionalmente, los subproductos de la formación de fibrina (fibrinopéptidos) pueden incrementar la permeabilidad vascular e inducir la quimiotaxis. El nivel de fibrinógeno en plasma se incrementa de 2 a 2.5 veces luego de un estímulo inflamatorio y la elevación persiste por varias semanas.

Complemento

Durante la respuesta de fase aguda los niveles de 2 importantes componentes del complemento, C3 y properdina son incrementados. Ambos están involucrados en la opsonización bacteriana y su incremento representa un estado de preparación del cuerpo humano para combatir la infección.

 

Amiloide

El nivel sérico de amiloide se incrementa drásticamente durante la respuesta de fase aguda. Aunque el incremento es casi tan alto como el incremento de mil veces en el nivel de CRP, el papel principal del amiloide en la respuesta de fase aguda no está entendido del todo. Un nivel elevado de amiloide A en suero puede ser utilizado como un indicador de rechazo a trasplante. El amiloide A que se une a la matriz extracelular es también un componente importante de os depósitos vistos en amiloidosis secundaria y por tanto puede jugar un papel en la inflamación crónica.

Glucoproteína ácida alfa-1

Los niveles de glucoproteína ácida alfa-1 (AAG) también se incrementan de 2 a 5 veces durante la respuesta de fase aguda. Puede jugar un papel como inhibidor de la activación de plaquetas y como un modulador de la función de los linfocitos-T. AAG tiene una vida media de 12-18 horas y es por tanto un marcador nutricional útil para el paciente con enfermedad aguda.

 

Inhibidor de proteasa alfa-1

Las proteinasas liberadas por células muertas o moribundas en el sitio del daño pueden propagar la destrucción tisular. El inhibidor de proteasa alfa-1 es un importante inhibidor de proteasas de neutrófilo, especialmente elastasa.  Es sintetizado en el hígado así como en la periferia por monocitos y macrófagos. La elastasa liberada por los neutrófilos regula la síntesis de inhibidor de proteasa alfa-1, proporcionando así un mecanismo de auto retroalimentación para prevenir la destrucción excesiva de tejido en los sitios de inflamación.

 

Implicaciones para el monitoreo de la nutrición en el paciente críticamente enfermo

Luego del daño tisular, existe un estado catabólico hipermetabólico. Los requerimientos de energía, dependiendo de la naturaleza del daño, pueden ir de 1.5 a 2 veces la tasa metabólica basal. Las necesidades de proteína son también muy altas y se requieren cantidades aumentadas de proteína para rendir una relación energía no proteica a nitrógeno (NPC/N) en el rango de 150:1.

Una vez que la terapia nutricional es instituida, la cuestión es cómo monitorear mejor la respuesta al tratamiento. La sobrealimentación del paciente puede ser tan dañina como la subalimentación. Un monitor ideal debería responder rápidamente a los cambios en el estado nutricio, permanecer no influenciado por cambios fisiológicos inducidos por el trauma, soporte farmacológico o sepsis, y debe proporcionar mediciones sencillas y reproducibles.

Las consecuencias físicas de la cirugía pueden limitar el uso de parámetros nutricionales tradicionales. Posoperativamente, las mediciones antropométricas pueden ser difíciles de obtener y pueden ser poco confiables como índices nutricionales. La resucitación de fluidos o la aplicación de vendajes, yesos o entablillados pueden alterar el peso corporal. El pesaje diario no es siempre factible en el paciente críticamente enfermo. La medición de pliegue cutáneo es inobtenible en pacientes quemados y es poco confiable en el paciente edematoso, y el pliegue cutáneo también responde a cambios a intervención nutricional en términos de semanas y no de días. La circunferencia o área muscular en brazo tiene limitaciones similares.

Los índices bioquímicos como el balance de nitrógeno tienen sus propias restricciones, las que pueden ser acentuadas como resultado del daño tisular. El paciente con trauma múltiple o quemado puede tener pérdidas incrementadas de nitrógeno extraurinario de las fístulas, heridas, diarrea o en la superficie quemada, lo que si no se toma en cuenta puede llevar a una sobreestimación del balance de nitrógeno. Generalmente el balance de nitrógeno se alcanza hasta los 2 a 12 días luego del cambio en la ingestión de proteína. Con frecuencia el soporte nutricional en los pacientes críticamente enfermos debe ser interrumpido intermitentemente para realizar pruebas de diagnóstico o en preparación para cirugía, haciendo difícil sostener la ingestión proteínico-energética consistente día a día, necesaria para obtener el equilibrio de nitrógeno para la correcta interpretación de los estudios de balance de nitrógeno.

Otros parámetros bioquímicos, especialmente proteínas séricas viscerales, han sido utilizados como monitores de la reposición nutricional en los pacientes críticamente enfermos. Idealmente, para ser un marcador clínicamente útil de la reposición nutricional, un cambio en la concentración de una proteína sérica debe reflejar solamente su tasa sintética, la cual a su vez es dependiente de la provisión suficiente de energía y proteínas durante el estado hipermetabólico. Las proteínas en suero deben también tener una vida media en suero corta, una pequeña poza corporal, rápida tasa de síntesis y una tasa catabólica constante.

Varias proteínas viscerales son utilizadas para medir el estado nutricio del paciente quirúrgico. Ninguna de estas cumple todos los requerimientos anteriores y tienen una o más desventajas. En la práctica, por lo tanto, varias proteínas son medidas simultáneamente en conjunto con mediciones antropométricas semanales.

Al medir serialmente las concentraciones en suero de varias proteínas con diferentes vidas medias, se puede monitorear mejor la respuesta a corto y largo plazo al soporte nutricional. Por ejemplo, en un paciente con peso, pliegue cutáneo y circunferencia de músculo en brazo deteriorados, el beneficio de incrementar el consumo energético diario deberá tomar varios días para reflejarse un incremento en niveles de AAG y prealbúmina, seguido más tarde por un incremento en transferrina. Idealmente, los niveles de albúmina se elevarán y finalmente aún las mediciones antropométricas mejorarán.

Por el contrario, con la disminución nutricional, los niveles de AAG y prealbúmina disminuirán primero sin cambio en transferrina, albúmina o mediciones antropométricas.

Midiendo varias proteínas con vidas medias similares elimina algunos de los problemas en la malinterpretación de los cambios en los niveles séricos debido a factores no nutricionales, dado que cada proteína es afectada de manera diferente. Estas proteínas son medidas por nefelometría (procedimiento analítico que se basa en la dispersión de la radiación que atraviesan las partículas de materia) por lo que los resultados están disponibles en menos de 24 horas y solamente se requieren 100 µl (microlitros) de suero para el panel completo.

Luego del daño tisular se presenta una respuesta catabólica hipermetabólica que si no se disminuye puede llevar al agotamiento de reservas de proteína somática y visceral, retraso en la sanación de heridas y a una respuesta inmune deteriorada. A pesar de la síntesis de proteína incrementada luego del daño, la magnitud de la degradación de proteínas es tan alta que existe un estado de balance negativo de nitrógeno. La adecuada suplementación de energía (basada en estudios calorimétricos indirectos) y proteína durante este período mejorará la retención de nitrógeno pero no lo suficiente para alcanzar un balance de nitrógeno positivo.

El soporte nutricional mejora la retención de nitrógeno al mejorar la síntesis de proteína. Sin embargo, puede no afectar la degradación de proteínas en todo el cuerpo. Luego del daño parece haber un reciclado menos eficiente de nitrógeno. Adicionalmente, la proteína movilizada puede ser reprioritizada del reciclado de nitrógeno para proporcionar substratos de carbono para la producción de energía. Posiblemente los mediadores de la respuesta inflamatoria dualmente regulan el catabolismo mejorado de proteína luego del daño y la respuesta de fase aguda negativa.  En el futuro, el soporte nutricional puede involucrar el antagonizar selectivamente los efectos metabólicos de las citocinas y otros mediadores de la respuesta de fase aguda para preservar las reservas corporales de proteína.