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Introducción a la nutrición molecular

Molécula NutritivaLa investigación nutriológica clásica se concentra en la epidemiología y la fisiología. Biofluidos como suero y orina son estudiados en varios metabolitos seleccionados como indicadores de nutrición y salud balanceadas, al tiempo que se calculan las concentraciones de recomendación para la población en general (o “promedio”). De alguna forma la investigación nutriológica es análoga a aquella en farmacología.  En esta se encontró que los antecedentes genéticos individuales con frecuencia tienen un tremendo efecto en la efectividad de un medicamento, lo que rápidamente evolucionó en el campo de la farmacogenómica.

Por otro lado, utilizando el metabolismo del colesterol como ejemplo, puede uno darse cuenta que la exploración de medicamentos para disminuir el colesterol puede ser más directamente realizada que la exploración de intervenciones dietéticas para bajar las lipoproteínas de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés). Comparado con un medicamento puro que se une con gran afinidad y selectividad a un número limitado de blancos, la composición del alimento es compleja y resulta en el estudio de numerosos posibles blancos de unión.

Adicionalmente, las afinidades de moléculas derivadas del alimento son usualmente bajas y los parámetros medibles son menos pronunciados, lo que hace posible que sean pasados por alto. Por ejemplo, un estudio reciente mostró el efecto de la proteína de soya en la expresión genética, con un efecto de disminución del colesterol. Entre 2,800 y 8,000 genes son diferentemente expresados cuando ratones son alimentados con proteína de soya comparada con caseína (que no muestre el efecto benéfico en el fenotipo). Cuidadoso manejo de los datos es necesario para filtrar los cambios significativos posicionados en el cúmulo de genes relacionados con el metabolismo de los lípidos.

Se vuelve evidente en este punto que la metodología para la genómica nutricional no puede ser simplemente copiada del campo de la farmacogenómica, por lo que la investigación en nutrición molecular encara un problema mucho mayor al de la investigación farmacéutica.

El dogma central de la biología molecular afirma el flujo de información de la secuencia de ácido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en inglés) a función de proteína, transduciendo el genotipo en un fenotipo, siendo posible extraer información en cada capa o etapa del proceso. Una maquinaria reguladora compleja que es afectada por parámetros ambientales (la nutrición es uno de los principales constituyentes) controla la expresión a todos los niveles. Para la ciencia de la nutriología los detalles de cómo los componentes bioactivos de los alimentos interactúan con el sistema en varios niveles es de máximo interés.

Los nutrimentos pueden influenciar la estabilidad del DNA (ácido fólico, vitamina B12, etc.), unirse a productos del gen que son receptores nucleares y también activar los factores de transcripción e influenciar la estabilidad de los promotores (vitamina A, vitamina D, colesterol, etc.).

Las interacciones pueden afectar de manera indirecta la expresión de los genes, siendo mediadas por eventos previos como cambios en la expresión de proteínas de respuesta temprana, que a su vez pueden afectar los efectores de respuesta tardía y así resultar en niveles de transcripción alterados.

Los nutrimentos se pueden unir a proteínas receptoras o transportadoras en el citosol o en los organelos de una célula o en la superficie celular e influenciar la transducción de señal que finalmente regula la actividad de los factores de transcripción. Los micro y macronutrimentos interactúan con enzimas, cambiando su estado de actividad o las concentraciones de metabolitos lo que también lleva a cambios de señal proporcionales y estos a su vez derivan a un cambio en la expresión de ciertos genes (tiamina, piridoxina, Mg2+, I, Mn2+) y también pueden estar presentes en la matriz extracelular e interactuar con metabolitos, regular su abundancia y por tanto cambiar la expresión genética.

La disponibilidad de la secuencia del genoma humano, junto con el esfuerzo constante para catalogar la variación genética, proveen un enorme recurso para trabajar. Numerosas proteínas que sirven como sensores de nutrimentos están bajo investigación, con especial énfasis en la familia de receptores hormonales nucleares.

Los receptores hormonales nucleares tienen importantes papeles en la regulación de numerosos procesos, incluyendo metabolismo de los nutrimentos, desarrollo embrionario, proliferación y diferenciación celulares. Por tanto, se puede asumir que los nutrimentos, al activar estos receptores, son capaces de influenciar una amplia variedad de funciones celulares.

En conjunto, el rápido crecimiento de la interacción a la vista, requiere métodos alternativos de investigación en las ciencias de la nutrición: nutrigenética y nutrigenómica, para empezar. Estas disciplinas permiten encontrar interacciones insospechadas y checar por grupos de genes que muestren una respuesta correlacionada a las moléculas “nutritivas” y que no pueden previstas con el conocimiento actual.

En consecuencia, los acercamientos experimentales clásicos que se enfocan en las nuevas y recientemente descubiertas moléculas candidato son necesarios para obtener un cuadro detallado de su impacto.

En la investigación en nutrición molecular, como generalmente ocurre con acercamientos de investigación emergentes de alto perfil en las ciencias, la nomenclatura sigue abierta. Los campos de nutrigenética y nutrigenómica frecuentemente se distinguen entre sí. En general, el objetivo de la nutrigenética es identificar las variantes de gen que implican un riesgo para el desarrollo de enfermedades humanas relacionadas a la dieta, mientras que el objetivo de la nutrigenómica es comprender por completo el impacto de los factores nutricios en la regulación de la expresión de los genes (transcriptómica) y en la síntesis de proteínas (proteómica), así como en pequeñas moléculas que mantienen la homeostasis metabólica (metabolómica).

Si dicha especialización es utilizada, entonces la investigación en nutrición molecular está llamada a interpretar resultados tanto de la nutrigenómica como de la nutrigenética, para proveer la evaluación de nutrimentos para una dieta personalizada que prevenga enfermedades relacionadas a la dieta. Aunque la implementación de dietas personalizadas está aun en su infancia, el progreso en los años por venir podría ser rápido y ya hay algunas compañías que están explorando el mercado.

En relación a la nutrigenética, de las muchas enfermedades monogénicas la fenilcetonuria es una de las primeras enfermedades relevantes para la nutriología mejor conocidas. Los recién nacidos son evaluados de manera rutinaria para una mutación en el gen fenilalanina hidroxilasa que reduce la actividad de la enzima dramáticamente, derivando en la acumulación de fenilalanina en la sangre si el consumo de este aminoácido no está restringido, con consecuencias neurológicas importantes.

Hay importantes esfuerzos en la actualidad para poder evaluar un espectro de enfermedades metabólicas que pueden ser detectadas en una muestra de sangre del cordón umbilical en los recién nacidos. En el futuro, la tecnología de microchip permitirá evaluar para todos los posibles defectos metabólicos genéticos.

Sin embargo, la mayoría de las enfermedades asociadas a la nutrición como obesidad, cáncer, diabetes y enfermedades cardiovasculares son causadas por un conjunto de varios genes que suceden frecuentemente como polimorfismos, con muchas variantes alélicas en el locus del gen, por lo que se conocen como enfermedades poligénicas.  El reto de identificar las determinantes genéticas para enfermedades multigenéticas complejas es dificultado por estudios pequeños, tendencias en la publicación y reporte, y por la falta de estándares mundiales comunes, aunque hay esfuerzos serios en varias organizaciones para que esto cambie.

La obesidad es de máximo interés para los científicos de la nutriología, al ser una enfermedad increíblemente compleja. De acuerdo a la última versión publicada del mapa de genes de la obesidad humana, se han reportado más de 170 casos de obesidad debidos a mutaciones de un gen en 11 diferentes genes; se han mapeado 50 loci relacionados a síndromes mendelianos; los genes causantes o fuertes candidatos han sido identificados para la mayoría de estos síndromes. Hay más de 240 genes que cuando están mutados o se expresan como transgenes en ratón resultan en fenotipos que afectan el peso corporal y la adiposidad. El número de loci de rasgo cuantitativos (QTLs, por sus siglas en inglés) reportados de modelos animales rebasan los 400. El número de QTLs de obesidad humana derivados de los escaneos del genoma ya son más de 250 para fenotipos relacionados a la obesidad.

Además de los bien conocidos polimorfismos en el gen que codifica para leptina o el receptor de leptina (LEPR, por sus siglas en inglés), la lista incluye ejemplos recientes. Por ejemplo, se ha encontrado que la deficiencia de un gen que codifica para una proteína integral de membrana llamada aquaporina-7 está asociada con el surgimiento tardío de obesidad en la vida adulta en ratones. La aquaporina-7 es necesaria en los lipocitos cuando los triglicéridos almacenados son movilizados como glicerol y ácidos grasos libres. Si este gen es borrado, los lipocitos muestran un aumento en la síntesis de triglicéridos y por tanto aumento en el tamaño del lipocito. En humanos es poco probable que este gen esté borrado pero será interesante saber si existen polimorfismos de un nucleótido (SNPs, por sus siglas en inglés, o “snips”) en este gen y en su caso si estos están asociados a obesidad.

Descubrimientos como estos llaman la atención hacia la existencia de variaciones alélicas que contribuyen a un cierto riesgo de desarrollar una enfermedad relacionada a la nutrición. Es deseable encontrar “firmas” que sean fácilmente medibles y de valor predictorio, mientras que un régimen dietético pueda bajar el riesgo y el brote de enfermedad sea detenido.

Las complejas interacciones están intentando ser entendidas con las nuevas tecnologías “omicas”, incluida la nutrigenómica. La completa identificación revelará todos los factores de transcripción que funcionan como sensores de nutrimentos así como todos los genes que producen moléculas señaladoras, receptores, adaptadores, quinasas y fosforilasas al igual que el juego de enzimas caracterizadas en las rutas metabólicas .

El acercamiento “ómico”  capacita una investigación sin tendencias de todos los posibles parámetros, en contraste con la metodología clásica, donde se aplican restricciones para la reducción de datos en la planeación del experimento, dependiendo del estado presente del conocimiento en nutriología.

Por otro lado, la enorme cantidad de datos acumulados en los acercamientos “ómicos” podrán solamente cambiar el dilema de la reducción, pues la reducción de datos con pérdida inherente de información está ahora posicionada al final del experimento. Ciertamente estos acercamientos requerirán posteriormente de ayuda extensa de la biología de sistemas para manejar la carga de datos generados y contribuir en la discriminación de los cambios significativos de los insignificantes. Esto resultará en el descubrimiento de efectos nutricionales desconocidos e insospechados pero cruciales a nivel de célula, órgano y organismo.

La transcriptómica nutricional producirá los perfiles de expresión de los genes relevantes a la nutrición en estados nutricios definidos y, en forma opuesta, explorar la habilidad de los nutrimentos para crear perfiles de expresión necesarios para ayudar en la prevención de la enfermedad.

Ejemplos emocionantes de este acercamiento son los experimentos de perfilado de expresión de genes durante la restricción energética (o calórica, como también se le conoce) y el examen de los efectos de nutrimentos individuales. El análisis en ratones de la expresión de 20,000 genes diferentes en respuesta al ayuno mostró fuertes cambios en un grupo de genes involucrados en la señalización de lípidos e insulina así como en la regulación de la apoptosis. La restricción energética ha mostrado ser un factor importante en la extensión del periodo de vida en diferentes organismos; ahora la investigación detallada deberá descubrir cómo los genes que responden a la restricción energética funcionan como genes de longevidad. Interesantemente, en el experimento de referencia, con proporcionar solamente un nutrimento, sacarosa, la regulación deseable de los genes es abolida.

La transcriptómica emplean la técnica de microarray (microarreglo o micromatriz) de DNA para medir cuantitativamente le expresión del juego entero de genes.

Es obvio, sin embargo, que la interpretación de los resultados de la transcriptómica requiere del conocimiento de la función de los genes regulados. La identificación de aquellas rutas metabólicas influenciadas por los componentes de los alimentos provee la información sobre el mecanismo que rige los efectos benéficos o adversos de ciertos componentes de la dieta y ayuda a identificar la expresión genética alterada y el estado pre-enfermedad (biomarcadores y firmas moleculares).

La proteómica nutricional ayudará en el perfilado del conjunto completo de proteínas expresadas en un cierto compartimiento en un momento dado (proteoma) utilizando espectrometría de masa basada en métodos de alto rendimiento. La identificación y cuantificación se alcanza por el uso de electroforesis en gel para prefraccionar seguida de análisis de espectrometría de masa, o solamente a través del análisis por espectrometría de masa.

Una limitante de la proteómica es que solamente pueden identificarse y cuantificarse entre 1000 y 2500 proteínas a la vez (aunque esto está cambiando con los últimos equipos en desarrollo) por lo que el método muestra tendencia hacia las proteínas más abundantes. Otro inconveniente es el relativamente bajo rango dinámico comparado con la situación in vivo. La meta es obtener un entendimiento completo de cómo la síntesis y actividad de las proteínas es influenciada por ciertos componentes del alimento y encontrar biomarcadores.

Un producto muy atractivo de la proteómica es el descubrimiento de nuevos medicamentos que regulan las actividades de proteínas objetivo y que pueden contribuir a recuperar el estado de salud. Por ejemplo, en los humanos, varios estudios epidemiológicos que analizaron la asociación entre nutrición (particularmente ácidos grasos y moléculas antioxidantes) en la cognición, encontraron que las semillas de uva, ricas en polifenoles, tenían un efecto en las disfunciones neurológicas relacionadas a la edad, pero los mecanismos subyacentes eran especulativos hasta que la tecnología proteómica de gel en dos dimensiones identificó proteínas específicas en el cerebro de la rata que eran afectadas de manera diferenciada luego de la ingestión de extracto de semillas de uva.

Los cambios benéficos en la expresión de estas proteínas inducidos por los polifenoles fueron dados a conocer y causaron impacto, dado el hecho de que muchos de estos cambios iban cuantitativamente en la dirección opuesta de hallazgos previos sobre las mismas proteínas en la enfermedad e Alzheimer o en modelos de neurodegeneración en ratones.

Los datos sugieren que estas proteínas identificadas pueden mediar acciones neuroprotectoras. Este es un ejemplo de cómo fue alcanzado el entendimiento razonablemente completo de la forma en que los suplementos en la dieta afectan proteínas específicas en cerebros sanos en formas que pueden proteger contra la demencia futura relacionada a la edad.

Se espera que la metabolómica proporcione un extenso catálogo de perfiles de metabolitos por medición sensible y rápida de pequeños componentes relacionados a la nutrición en muestras de sangre y órganos. Estos datos serán el punto de unión entre la investigación “establecida” y la nutrición molecular.

Junto con la genética, la transcriptómica y la proteómica, provee el cuadro completo del estado de un organismo vivo. Hasta ahora la investigación nutriológica era capaz de analizar solamente algunos componentes clave en el metabolismo; los avances en la química analítica, especialmente en espectrometría de mas, hacen ahora posible determinar un gran número de metabolitos a la vez (perfilado metabólico).

Los resultados clave de la metabolómica serán identificar y cuantificar las pequeñas moléculas que pueden ser utilizadas como firmas indicadoras de un estado pre-enfermedad.

Uno de los inconvenientes de las “ómicas” es la inaccesibilidad de tejidos humanos, diferentes a sangre, orina y saliva. Los linfocitos son uno de los recursos más prometedores, que pueden ser fácilmente obtenidos de personas sanas y mórbidas, y sirven como fuente de investigación en señalización por nutrimentos y expresión de genes para explorar los mecanismos reguladores básicos.

Para la investigación básica, el uso de organismos modelo (tales como ratón –Mus musculus domesticus y Mus musculus musculus, entre otros-, mosca de la fruta –Drosophila melanogaster-, el gusano Caenorabditis elegans y levadura –principalmente Saccharomyces cerevisiae- , entre otros) es de gran importancia pues los experimentos de manipulación genética no son posibles en humanos.

Aunque debe tenerse cuidado al extrapolar los resultados al sistema humano, hay experiencias prometedoras con las funciones de genes en especies menores como moscas y gusanos para patrones complejos de comportamiento de alimentación: un polimorfismo en el gen NPR-1 en el gusano que codifica un receptor unido a proteína G predicho similar a los receptores del neuropéptido Y (NPY, por sus siglas en ingles -los receptores de neuropéptidos, se encuentran también en el humano) determina el inicio del comportamiento de alimentación social.

Existen 2 isoformas de NPR-1 que difieren en un residuo individual: una isoforma se encuentra exclusivamente en las variedades sociales (gusanos que se alimentan solamente en compañía), mientras que la otra isoforma se encuentra exclusivamente en las variedades solitarias (los gusanos se alimentan solamente cuando están solos). El transgen NPR-1 correcto puede inducir un comportamiento de alimentación solitaria en una variedad social silvestre.

Así, esta forma del receptor NPY genera una variación natural en el comportamiento alimentario de C. elegans. Dichas lecciones habían sido consideradas como imposibles de aprender a partir de estudios en especies menores, hasta hace unos pocos años.

La nutriología tiene un gran reto en la consideración de los antecedentes genéticos de una persona para predecir las necesidades nutricionales. Para entender la forma en que los alimentos interactúan con el genoma y cuales rutas metabólicas controladas por alimentos pueden llevar o proteger contra una enfermedad relacionada a la dieta, un conocimiento profundo de los eventos moleculares relacionados a la nutrición es obligado.

Con nuevas técnicas como los microarrays de DNA utilizados en nutrigenética y transcriptómica y métodos de alto rendimiento en la proteómica y la metabolómica, un cuadro mucho más comprensible de las interacciones de la nutrición con el genotipo podrá ser alcanzado.

Que esto suceda pronto dependerá de los recursos asignados y las dificultades que encontremos en el camino.

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