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Papel de las hormonas leptina, grelina y adiponectina en la leche materna

Leche maternaCasi medio siglo de experimentos animales y estudios epidemiológicos han mostrado que la nutrición temprana es un factor clave para la salud con importantes implicaciones biológicas y sociales. Hay comprobada relación entre el bajo peso al nacer, el bajo peso a 1 año de edad, recuperación de crecimiento en la niñez y un mayor riesgo de resultados adversos a través de una composición corporal alterada en la vida posterior, tales como enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2 y obesidad.

Los investigadores en nutriología han enfocado su atención en las características biológicas de la leche materna humana, que representa la principal fuente de nutrimentos en los primeros años de vida para los infantes alimentados al pecho (AP). En efecto, la leche humana contiene no solamente macro y micronutrimentos, sino también una variedad de substancias bioactivas como hormonas, factores de crecimiento, prostaglandinas y neuropéptidos, frecuentemente en concentraciones que exceden aquellas halladas en el plasma materno.

Algunas proteínas y péptidos tienen efectos antimicrobianos o actividades inmunomoduladoras, mientras que otras están probablemente involucradas en funciones de crecimiento y secretoras de la glándula mamaria o en el desarrollo de la mucosa intestinal y otros tejidos neonatales.

Se ha definido que algunas de estas substancias son transportadas a le leche desde la circulación materna, sin cambios o modificaciones en estructura y actividad, mientras que otras son sintetizadas en la misma glándula mamaria.

Desde mediados de los años 1950s, se han identificados diferentes hormonas en la leche humana, como las glándulas adrenales, las gonadales, hormonas cerebro-entéricas, pancreáticas, tiroideas, paratiroideas y otras. La insulina fue una de las primeras hormonas de crecimiento en ser detectadas en la leche humana lo que contribuyó a reconocer que la administración oral de insulina promueve la maduración intestinal. Más aun, se ha demostrado la presencia de factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I, por sus siglas en inglés) en la leche humana, con los niveles más elevados en el calostro, así como el factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés) que promueve el desarrollo del tracto gastrointestinal neonatal.

Recientemente se ha confirmado la presencia de leptina, grelina y adiponectina en la leche humana. Todas estas hormonas están involucradas en el control de la ingestión de alimentos y en la regulación del peso corporal, por lo que su presencia en la leche humana podría representar un posible enlace entre la nutrición temprana y la regulación del balance energético.

Los niños AP tienen una tendencia a ser más saludables, tener una menor incidencia de alergias o enfermedades infecciosas y están predispuestos a ser más delgados que los niños alimentados con fórmula (AF). Aunque las razones para estos efectos protectores no se entienden por completo, los componentes en la leche claramente juegan un papel. Adicionalmente, estudios previos han mostrado que la leche humana influye en el desarrollo gastrointestinal, neural e inmunológico de los infantes AP.

Leptina

La leptina es una hormona polipéptida con 167 aminoácidos, producto del gen ob, involucrada en la regulación de tejido adiposo, ingestión de alimentos y el peso corporal, con una función anorexigénica. Esta hormona es principalmente sintetizada por el tejido adiposo blanco y liberada a la circulación proporcionalmente a la cantidad de masa adiposa corporal. La leptina también es producida por la placenta humana y juega potencialmente un papel en el crecimiento fetal y neonatal. Los niveles de leptina se han medido en la sangre del cordón umbilical de recién nacidos y se reportan como relacionadas al crecimiento fetal, al índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés) y la masa adiposa.

En estudios experimentales con animales se ha demostrado que la leptina se transfiere de la circulación materna a la leche y luego pasa a la sangre neonatal, sugiriendo que la leptina materna puede ejercer efectos biológicos en el infante. El gen de leptina es expresado en la glándula mamaria de la mujer lactante y la hormona es producida por células epiteliales mamarias.

El análisis cuantitativo del nivel de leptina mRNA, utilizando RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction o reacción en cadena de polimerasa en transcriptasa inversa), muestra que la expresión del gen leptina está regulada durante las etapas de gestación y lactancia. La localización celular de la proteína leptina estudiada por análisis inmunohistoquímico, ha mostrado ser dependiente en la etapa de gestación o lactancia: la proteína leptina es detectada en adipocitos mamarios durante las etapas tempranas del embarazo, en células epiteliales y principalmente en su membrana apical justo antes del parto y en las células mioepiteliales durante la lactancia.

Estos hallazgos muestran que 2 mecanismos pueden contar para la presencia de leptina en la leche, la secreción de leptina por la glándula mamaria y transferencia de leptina desde la sangre.

La concentración de leptina en la leche ha sido ensayada principalmente por radioinmunoensayo (RIA, por sus siglas en inglés). La leptina es más alta (2-66 veces) en la leche entera que en la descremada, probablemente porque está asociada con los glóbulos grasos de la leche. La concentración de leptina láctea es más alta en el calostro que en la leche de transición y también está presente en la leche humana a pretérmino con niveles similares a aquellos notados en la leche humana a término, aún cuando también se han detectado niveles más bajos luego del nacimiento a pretérmino que después del nacimiento a término.

Los niveles de leptina en sangre se incrementan hacia el segundo trimestre del embarazo y disminuye a niveles pre-embarazo alrededor del parto.

Se han identificado receptores de leptina en las células epiteliales gástricas y en las células absorbedoras del intestino delgado humano y de ratón. Recientemente se ha observado que la leptina proporcionada oralmente a ratas neonatas es directamente tomada por el estómago inmaduro y puede regular la alimentación a corto plazo.

La observación de síntesis de leptina por la placenta y la presencia de leptina en la leche sugieren un papel de soporte materno-fetal de esta hormona, comenzando en la gestación temprana y persistiendo durante la lactancia, con un importante papel en el control del crecimiento del feto y el neonato.

El hecho de una correlación positiva entre la concentración de leptina láctea y el BMI materno como medida de adiposidad sugiere que los infantes AP, alimentados por madres con adiposidad significativa están expuestos a cantidades importantes de leptina en la leche, lo que ha llevado a la pregunta de si la leptina de origen lácteo provee un enlace entre la composición corporal materna y el crecimiento y desarrollo neonatales.

La presencia de leptina en las fórmulas lácteas también ha sido investigada. La evidencia disponible no muestra la presencia detectable de leptina en la fórmula láctea pues las proteínas de suero agregadas a la fórmula están aisladas de leche bovina descremada y la leptina asociada con los glóbulos grasos de la leche sería removida durante el proceso de descremado.

Considerando la presencia de leptina en la leche materna, algunos estudios han evaluado la concentración de leptina en suero en los infantes AP y se ha detectado una correlación positiva entre los niveles de leptina en la leche materna y la concentración de leptina en el suero infantil. Otros estudios han mostrado una correlación positiva entre la leptina en la leche materna y la leptina en el suero materno, con concentraciones más bajas en la leche que en el suero.

Se han observado mayores niveles de leptina en suero en los infantes AP que en los AF durante los primeros 4 meses de vida extrauterina, independientemente de las mediciones antropométricas de los infantes. Se ha hipotetizado que las concentraciones mayores en los infantes AP puede estar relacionada no solamente con la producción en tejido adiposo sino también con el contenido de leptina en la leche.

Adicionalmente se ha observado una correlación positiva entre la concentración de leptina en suero infantil y el BMI materno en los infantes AP, pero no en los AF, sugiriendo que la adiposidad materna es un factor que podría afectar los niveles de leptina en la leche humana. Estos resultados soportan la hipótesis de que la leptina presente en la leche materna podría estar involucrada en el establecimiento de la respuesta endócrina a la alimentación.

La importancia de estudiar los niveles de leptina en los infantes ha sido apoyada por evidencias recientes que señalan el papel de esta hormona en la regulación del apetito, el crecimiento y el peso corporal. Se ha demostrado la presencia de diferentes niveles de leptina en la leche materna de infantes pequeños para la edad gestacional (SGA, por sus siglas en inglés), grandes para la edad gestacional (LGA, por sus siglas en inglés) y los apropiados para la edad gestacional (AGA), así como diferentes relaciones entre los niveles de leptina en la lecha materna y la ganancia de peso en el período postnatal, sugiriendo que la producción de leptina en el tejido mamario podría estar regulado fisiológicamente de acuerdo a la necesidad y estado del infante.

También se ha demostrado que la administración oral de leptina, con dosis cercanas a la concentración fisiológica presente en la leche puede reducir la ingestión de alimento en las ratas neonatas y disparar una regulación a la baja de la producción de leptina endógena, lo que puede sugerir que la leptina vía oral proporcionada con la leche materna podría jugar un papel en el control a corto plazo del consumo de alimento en neonatos, actuando como una señal de saciedad.

En estudios animales en ratas se ha reportado que la suplementación con dosis fisiológicas de leptina oral durante la lactancia podría tener efectos a largo plazo en la regulación del peso corporal, con menores peso y contenido de grasa en los animales tratados con leptina que en los no tratados.

La leptina promueve la formación de circuitos neurales que controlan la ingestión de alimento y la adiposidad más tarde en la vida, actuando en el cerebro durante un período neonatal restringido crítico. El aumento en la leptina neonatal tiene importancia fisiológica para el control posterior del peso corporal. La leptina representa un mediador hormonal del aparato sensible a los nutrimentos ambientales que dirige la programación metabólica.

 

Grelina y adiponectina

De descubrimiento más reciente en la leche materna humana, la grelina ha sido reportada en el calostro, leche de transición y leche madura a niveles más bajos que aquellos típicamente encontrados en plasma, sugiriendo que la grelina probablemente proviene del plasma. En contraste, otros investigadores han encontrado que los niveles de grelina son más altos en la leche entera que en la descremada y los niveles de grelina en la leche humana son más altos que los niveles en plasma, sugiriendo que la grelina en la leche humana es posiblemente sintetizada y secretada en el seno. Hallazgos recientes han confirmado lo último: se produce grelina en el seno.

La adiponectina, una proteína producida primariamente en el tejido adiposo, influencia varios procesos fisiológicos que pueden afectar el desarrollo humano. Altas concentraciones de adiponectina circulante tienen efectos positivos en la salud a través de la reducción de citocinas pro-inflamatorias, mejora en la sensibilidad a la insulina e incremento en el metabolismo de los ácidos grasos.

Interesantemente, la concentración de adiponectina es significativamente mayor en la leche descremada que aquella de leptina en la leche; también se observa una disminución en la concentración de adiponectina en la leche con la duración de la lactancia.

Dadas las propiedades biológicas de la adiponectina y la expresión del receptor de adiponectina 1 en el intestino delgado de ratones neonatos, la adiponectina láctea puede influir en el desarrollo del infante. La concentración de leptina en la sangre del cordón umbilical es más alta que en la leche humana y en el suero materno, al tiempo que la adiponectina en sangre está relacionada con el peso al nacer, sugiriendo la producción de adiponectina en el tejido adiposo fetal.

Se observa una mayor concentración de grelina en los infantes alimentados exclusivamente con fórmula (AF) que en los alimentados exclusivamente con pecho (AP). También se ha observado una correlación negativa entre la concentración de grelina y la ganancia de peso en el infante, sugiriendo que también en los infantes saludables con un balance energético fisiológico la grelina puede jugar un papel en la regulación del  peso corporal.

Una correlación positiva también ha sido observada entre la concentración de grelina en suero, la edad, peso, circunferencia de la cabeza y talla del infante, sugiriendo que esta hormona podría ejercer una influencia en el crecimiento durante los primeros meses de vida.

Recientemente se encontró una correlación positiva en infantes AF entre niveles de grelina en suero y el tiempo de ayuno. Se conoce que el comportamiento alimentario es diferente entre los infantes AP y los AF, pues los últimos comen con menos frecuencia y en mayores cantidades que los primeros. Probablemente este diferente comportamiento de alimentación podría estar influenciado por una mayor concentración de grelina en suero, la cual determinando un incremento en el apetito podría llevar en una comida más rica y a tiempos de ayuno más largos en los infantes AF. No está claro, sin embargo, si los cambios postnatales en los niveles d grelina preceden a los cambios en el apetito o los siguen.

Los infantes AP y los AF tienen una ganancia de peso similar en los primeros 3 meses de vida extrauterina, pero los primeros ganan más lentamente durante el resto del primer año. La alimentación con fórmula, en efecto, está asociada con una mayor ganancia de peso y ganancia de talla que la alimentación materna durante la infancia, particularmente después de los 3 meses de edad.

Se ha hipotetizado que las diferencias en la composición corporal entre los infantes AP y los AF podría deberse a una diferente respuesta endócrina a la alimentación o a substancias bioactivas presentes en la leche materna que podrían influenciar la respuesta del infante al consumo de energía y a su metabolismo.

Varios estudios apoyan el papel protector de la alimentación al pecho, cuando se compara con la alimentación con fórmula, en el riesgo de sobrepeso a largo plazo en niños. Se ha observado que la alimentación materna hasta los 9 meses de edad está inversamente asociada con el riesgo de sobrepeso, mostrando una relación dosis-respuesta.

La identificación de las hormonas involucradas en la regulación del balance energético en la leche materna, como leptina, grelina y adiponectina sugiere que la leche materna es una fuente de componentes críticos en el desarrollo metabólico del infante. Diferencias en los niveles en suero de leptina, grelina e IGF-I entre los infantes AP y AF apoyan esta hipótesis.

Estas hormonas pueden estar involucradas en la regulación del crecimiento y el desarrollo en la edad neonatal y en la infancia, pudiendo influir en la programación de la regulación del balance energético en la niñez y la adultez.

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