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Tráfico de grasa dietaria y resistencia a la obesidad (I)

Resistencia a la obesidadParte 1 de 2

La obesidad es claramente un creciente problema de salud pública alrededor del mundo. Muchos han sugerido que esto es debido a una mayor disponibilidad de alimentos altamente palatables y a reducidos niveles de actividad física habitual. Sin embargo, algunas personas pueden mantener un peso corporal normal en un ambiente que parece promover la obesidad.

¿Cómo logran esto las personas de constitución delgada? ¿Hay lecciones que deben aprenderse, sobre su fisiología, que tienen relevancia para la ganancia progresiva de peso? Aunque es claro que los aspectos hedónicos del consumo de alimentos parecen dirigir la ingestión en exceso de la necesaria para mantener las reservas de energía, esto no significa que el mantenimiento de balance de energía no es una función crítica del comportamiento de ingestión. De hecho, la mayoría de las personas come mucho menos en una comida dada de lo que son físicamente capaces de hacer.

Se ha sugerido que determinar lo que restringe la ingestión de alimentos la mayoría de los días por debajo del nivel máximo de consumo, es una de las preguntas centrales para el entendimiento de la regulación de ingestión de alimentos. Mientras que muchos estudios se han enfocado en el hambre (estimulo fisiológico para comer más de cara a reservas de energía reducidas), dada la actual epidemia de obesidad puede ser más útil entender los factores fisiológicos que restringen el consumo de alimentos en el estado de balance positivo de energía.

Si uno piensa más profundamente sobre la ecuación de balance de energía, se vuelve claro que la moneda del balance de energía es el flujo de nutrimentos entre los tejidos. El cuerpo no solamente mantiene el balance de energía expresado en calorías ingeridas y en calorías gastadas, el cuerpo debe mantener un balance entre los macronutrimentos ingeridos (carbohidratos, grasas y proteínas) y las cantidades oxidadas de estos nutrimentos.

Para cumplir este propósito, el cerebro debe obtener información confiable sobre la cantidad ingerida de estos nutrimentos, las cantidades almacenadas en tejidos como hígado, músculo esquelético y tejido adiposo, así como la cantidad oxidada de estos. La complejidad de esta tarea se vuelve aparente al darse cuenta de que el estado de balance de energía puede ser bastante diferente en los diversos tejidos, en los minutos y horas posteriores al consumo de alimentos. En un momento particular relativo a la ingestión de una comida, algunos tejidos pueden estar en un balance positivo de energía (nutrimento) mientras que otros tejidos podrían estar en balance negativo de energía (nutrimento).

Por lo tanto, el cerebro debe adquirir información sobre la distribución de nutrimentos entre los tejidos, en relación al tiempo.

Justo antes de que una comida sea ingerida, la mayoría de los tejidos están en un estado de balance negativo de carbohidratos y grasas. La insulina está baja, las hormonas contra-reguladoras están altas, la lipolisis está incrementada y el tejido está produciendo glucosa. Hacia el final de la comida, cuando el consumo de alimento se detiene, el tracto gastrointestinal (GI) está en un balance de nutriente marcadamente positivo, al tiempo que los nutrimentos ingeridos no han sido distribuidos al músculo esquelético, hígado y tejido adiposo (tal vez al cerebro), los cuales permanecen en balance de energía negativo.

Dos o 3 horas posteriores al consumo de alimento, mucho después de que el consumo ha cesado, una porción substancial de los nutrimentos de la comida han sido distribuidos hacia el hígado y el músculo esquelético; la insulina está alta, las hormonas contra-reguladoras están bajas, la grelina es baja y el péptido YY (PYY) es alto. En este punto, el consumo de alimento es una prioridad conductual baja para el animal o la persona. Eventualmente, se alcanza un punto cuando el cuerpo va de un estado de balance de energía positivo, trabajando para asimilar la última comida, a un estado de balance de energía negativo, requiriendo la movilización de nutrimentos almacenados en el hígado, el músculo y el tejido adiposo.

¿Cómo se regula y mantiene el balance de energía a través de estos ciclos de alimentación? Se ha sugerido que señales clave provienen desde el estado de energía de hígado o músculo; también se ha sugerido que los niveles de glucógeno dentro de los tejidos pueden ser importantes; unos más sugieren que la masa de tejido adiposo es la reserva (pool) de nutrimento almacenado clave que es regulada, y los datos apoyan la idea de un papel importante del hipotálamo como sensor de nutrimentos. Otra posibilidad es que el parámetro clave que está siendo regulado es el punto de transición entre balance de energía positivo (asimilación de nutrimentos exógenos) y el negativo (movilización de combustibles endógenos), de acuerdo a como lo percibe el cerebro.

El balance de energía positivo está caracterizado por concentraciones elevadas en plasma de triglicéridos, glucosa y aminoácidos, niveles disminuidos de ácidos grasos libres (FFA, por sus siglas en inglés), niveles altos de insulina, niveles bajos de grelina y niveles altos de PYY.

Por el contrario, un estado de balance de energía negativo está caracterizado por niveles elevados de FFA, bajos niveles de insulina, altos niveles de glucagón y niveles elevados de grelina, para nombrar solo algunos parámetros.

El tracto GI, el hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo trabajan coordinadamente para asimilar los nutrimentos ingeridos durante periodos de balance de energía positivo y liberar los nutrimentos almacenados durante periodos de balance de energía negativo. Parece factible que el papel clave del cerebro para mantener el balance de energía es anticipar esta transición y tomar decisiones sobre comportamiento ingestor que son apropiados para la disponibilidad de nutrimentos y las necesidades de energía proyectadas del cuerpo.

El término “tráfico” describe apropiadamente la distribución y redistribución de nutrimentos ingeridos entre los tejidos en el tiempo. Puede ser que diferencias en el tráfico de nutrimentos dietarios, especialmente la grasa, pueda promover o proteger contra la ganancia de peso alterando la fidelidad de los sensores de nutrimento.

Diferencias entre macronutrimentos

Un reto central para la regulación del balance de energía es la determinación de la cantidad relativa de nutrimento ingerido, comparado al tamaño de los pools de nutrimento almacenado. Los tamaños de los pools de nutrimentos almacenados son bastante diferentes para carbohidrato, proteína y grasa. Estas diferencias deben tener implicaciones para la regulación del balance de nutrimento con estas 3 clases.

Para el carbohidrato dietario, un nivel típico de consumo diario está entre 150 g y 300 g, mientras que las reservas de glucógeno de todo el cuerpo son solamente entre 400 g y 800 g, mucho del cual está en el músculo y no está directamente disponible para la circulación como glucosa. El compartimiento en plasma de glucosa es bastante menor, solamente unos 5 g. Esto significa que la cantidad de carbohidrato en cada comida es grande en relación al compartimiento en plasma y el consumo diario es solamente un poco menor que la capacidad de almacenamiento total del cuerpo.  La implicación de estos números es que el tráfico/balance de carbohidrato necesita estar cuidadosamente regulado.

La ingestión de proteínas en una base diaria está entre 60 g y 100 g, algo menos que la de carbohidratos. No existe una poza (pool) de almacenamiento de proteína en el cuerpo cuyo único propósito sea estar disponible en periodos de balance de energía negativo. Las proteínas juegan papeles críticos en virtualmente todas las funciones corporales como enzimas, inmunoglobulinas, hormonas y componentes estructurales de todas las células. La rotación diaria de proteína dentro del cuerpo es bastante alta, entre 3 g y 400 g. Adicionalmente, la necesidad de mover nitrógeno entre tejidos y removerlo del cuerpo cuando los aminoácidos son utilizados como precursores gluconeogénicos crea condiciones especiales para el monitoreo y mantenimiento del balance de proteína. La implicación de estas características especiales del metabolismo de aminoácidos es que el balance de proteína es también estrechamente regulado.

Un reto para los sensores de energía de la grasa dietaria es que la densidad de energía de la grasa (9 Kcal/g) es mucho mayor que la de carbohidrato o proteína, y como resultado una buena cantidad de energía puede ser ingerida con una masa relativamente pequeña del nutrimento. El consumo diario de grasa podría estar en el rango de los 60 g a 90 g, más pequeño que el consumo de carbohidrato o proteína. El compartimiento en plasma de triglicérido es también bastante pequeño, entre 5 g y 10 g, en una persona promedio, y a diferencia del carbohidrato dietario, la grasa dietaria es lentamente absorbida y la excursión postprandial de triglicérido a través del compartimiento en plasma por hora es menor que la del carbohidrato.

Más importante, sin embargo, es la gran capacidad del tejido adiposo para almacenar triglicéridos. Una persona de 70 Kg de peso, con 25 % de grasa corporal, tiene 17.5 Kg de lípidos almacenados como triglicéridos en el tejido adiposo. Esto representa más de 150,000 kilocalorías de energía almacenada.

Se ha sugerido que el consumo de grasa dietaria está pobremente regulado por la relación de grasa dietaria ingerida con el pool corporal de lípidos almacenados. La relación de carbohidrato ingerido comparado con las reservas del cuerpo es aproximadamente 0.25, mientras que la relación de grasa ingerida diaria comparada con las reservas corporales es cercana al 0.005, casi 50 veces más pequeña. Puesto de otra manera, el carbohidrato dietario ingerido en una comida tiene el potencial de hacer un cambio substancial en el contenido de carbohidrato del cuerpo; este cambio puede generar una fuerte señal reguladora, como la elevación de insulina y la caída de glucagón, por ejemplo. En contraste, la cantidad de grasa ingerida por día es bastante pequeña en relación al pool de reserva de lípido en el cuerpo y como resultado uno podría pensar que la grasa dietaria no generaría mucha de la señal posterior a la ingestión, porque el cambio en el contenido total de lípido corporal producido por la grasa contenida en una comida es bastante pequeño.

Este es un argumento atractivo. Sin embargo, eleva preguntas sobre cómo un organismo podría ser capaz de regular el balance de grasa de cara a una dieta elevada en grasa, altamente palatable. Podría pensarse que todos los animales ganarían peso con una dieta alta en grasa (HFD, por sus siglas en inglés), pero este no es el caso. Algunos roedores y los humanos mantienen un peso corporal muy estable a pesar de amplios cambios en la composición de la dieta, incluyendo la introducción de HFD.

¿Cómo lo logran estos individuos? Estas son cuestiones que debemos aprender y que tendrían relevancia en el tratamiento de individuos obesos, quienes parecen tener una habilidad inadecuada para sentir el balance de energía/grasa positivo. Una hipótesis central de varios grupos de trabajo ha sido que una mayor entrega de grasa dietaria al hígado y al músculo esquelético facilitará el sensor más robusto de grasa dietaria, debido a la mayor relación de nutrimento ingerido al tamaño del pool almacenado en estos tejidos.

Por el contrario, los animales que tienden a entregar grasa dietaria al tejido adiposo pueden no sentir el balance de grasa muy bien, y por tanto estar predispuestos a un balance de grasa positivo. Estas diferencias en el tráfico de grasa dietaria entre los tejidos pueden explicar por qué niveles más bajos de oxidación de grasa se han asociado con la propensión a ganar peso.

Particionado de grasa y obesidad

Un gran número de estudios ha examinado la relación entre oxidación de grasa y el desarrollo y mantenimiento de la obesidad. La idea central es que si la oxidación de grasa es reducida, la grasa dietaria tiende a almacenarse, promoviendo la ganancia de peso y la obesidad. Esta idea surgió con la hipótesis de que la enzima lipolítica lipoproteinlipasa  (LPL) expresada por el tejido adiposo y el músculo esquelético, funcionando localmente para facilitar la toma de triglicérido, juega un papel central. La idea era que los ácidos grasos derivados de los triglicéridos son particionados para su almacenamiento en el tejido adiposo o para su oxidación en el músculo.

Se ha observado que las ratas delgadas (magras) oxidan más grasa dietaria (marcador) que las ratas obesas, que a su vez oxidan más que las ratas previamente obesas (se utilizaron ratas Zucker para los 3 grupos). Sin embargo, se registró la aparición tardía del marcador en bióxido de carbono en los grupos de ratas obesas y previamente obesas, lo que junto con otros hallazgos sugiere que la grasa dietaria no es particionada entre oxidación y almacenamiento, sino que más bien se mueve entre tejidos, en el tiempo, en una manera que está asociada con el fenotipo de peso del animal.

Otros grupos de estudio han encontrado evidencia de una reducción en la oxidación de grasa en roedores y humanos obesos. La mayoría de los estudios previos en sujetos humanos han utilizado calorimetría indirecta para medir la oxidación de grasa; este método no puede identificar la fuente de grasa siendo oxidada. Hay 3 fuentes potenciales de lípido que podrían ser oxidadas por hígado y músculo; estas incluyen ácidos grasos libres (FFA) liberados principalmente por tejido adiposo a través de lipolisis, ácidos grasos de triglicéridos circulantes (TGFA), y triglicérido intracelular o intramuscular (IMTG).

En las personas obesas, algunos estudios han utilizado marcadores para examinar la oxidación de tipos específicos de grasa y aun menos estudios han utilizado marcadores para examinar detalles del metabolismo graso en personas previamente obesas. Los estudios en modelos de obesidad en roedores han mostrado consistentemente un defecto en la oxidación de grasa dietaria (TGFA) en ratas pre-obesas. Sin embargo, los estudios en sujetos humanos han utilizado marcadores metabólicos  para examinar la rotación y oxidación de FFA. Estos estudios en general sugieren que la liberación de FFA es mayor en los obesos que en los delgados, pero la disponibilidad de FFA declina con la pérdida de peso.

FFA y TGFA típicamente representan estados metabólicos muy diferentes. FFA están elevados y TGFA están bajos en el estado de ayuno, mientras que TGFA predominan durante el día luego del consumo de alimento.

La fuente de combustible graso más difícil de estudiar utilizando marcadores ha sido el pool de IMGT, y poco se sabe sobre la contribución relativa de esta fuente de grasa a la oxidación neta de grasas.

Existe un consenso creciente de que un defecto en la oxidación de grasa está presente en los adultos obesos que están predispuestos al desarrollo de la obesidad, y que esta reducción en la oxidación de grasa puede agravarse luego de la pérdida de peso, predisponiendo a reganar el peso.

Muchos investigadores ahora sugieren que esto es debido a un defecto oxidativo a nivel de mitocondria. Sin embargo, no todos los estudios muestran una reducción en la oxidación de grasa en sujetos obesos, comparados con los controles delgados, y algunos muestran un incremento en la oxidación de grasa en los sujetos obesos comparados con los delgados, tal vez debido a una mayor disponibilidad de FFA.

Algunos estudios que han encontrado un defecto en la oxidación de grasa han encontrado que la función mitocondrial y las proteínas ligadoras de ácidos grasos son normales en los obesos; estos estudios han comenzado a sugerir que son los cambios en el ambiente combustible del músculo esquelético en el establecimiento de la obesidad y la resistencia a la insulina (incremento en la entrega de FFA, incremento de lípido intracelular, incremento en malonil-Co-A) los que producen un defecto funcional en la oxidación de grasa, no un defecto intrínseco. Tal vez más importante, una reducción en la oxidación de grasa no causará ganancia de peso si el consumo de grasa es apropiado para dicho nivel de oxidación.

La importancia real de las diferencias observadas en el trafico de grasa en la obesidad puede relacionarse a lo que dicen sobre los sensores de nutrimentos, específicamente el sensor del balance de grasa.

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