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Tráfico de grasa dietaria y resistencia a la obesidad (II)

Obesidad en ratones de laboratorioParte 2 de 2

En este complemento se presentan los hallazgos recientes en estudios en ratas, que muestran diferencias importantes en el tráfico de grasa en ratas delgadas, los contrastes entre ratas con tendencia y con resistencia a la obesidad y los mismos contrastes en humanos con tendencia y con resistencia a la obesidad.

 

Tráfico de grasa en ratas delgadas

Estudios en ratas normales delgadas (Sprague Dawley macho en ayuno) alimentadas con oleato conteniendo un marcador 14C, con seguimiento por 30 días en la distribución del marcador en tracto GI, suero, hígado, músculo esquelético y tejido adiposo, encontraron que el contenido de marcador dentro del tracto GI es mayor que en los otros tejidos hasta casi 24 horas después del consumo de alimento, lo que muestra la lentitud con que se absorbe la grasa en el tracto GI cuando se compara con la absorción de carbohidratos. En las primeras 24 horas, el hígado y el músculo esquelético contienen más marcador que el tejido adiposo, lo que sugiere que en ratas delgadas en ayuno la oxidación en los tejidos metabólicamente activos, y no el almacenamiento, es el sitio predominante de disposición para la grasa dietaria. Esto refuerza la idea de que diferencias en el tráfico de grasa dietaria están asociadas con diferentes fenotipos de peso, y que la entrega de grasa dietaria a hígado y músculo esquelético está asociada con resistencia a la obesidad.

Subsecuentes estudios examinaron el efecto del estado nutricio y el tipo de grasa en el tráfico de grasa dietaria. Hígado y músculo son los sitios predominantes de liberación de grasa dietaria en las horas inmediatas al consumo del alimento de prueba, si las ratas están en estado de ayuno. Sin embargo, si las ratas fueron alimentadas previamente, el tejido adiposo se vuelve el sitio favorito de destino. Estos resultados enfatizan la importancia de la alimentación y el ayuno en el tráfico de un marcador de grasa dietaria.

Adicionalmente, el tipo de grasa ingerida tiene un efecto significativo en la distribución en tejidos y en la oxidación. Los resultados demuestran que la grasa saturada es oxidada en un grado significativamente menor que la grasa insaturada, lo que se sugiere es debido a una mayor retención de la grasa saturada en los tejidos metabólicamente activos. Estos resultados son consistentes con otros estudios que muestran mayor oxidación de grasas con menor longitud de cadena y con mayor grado de insaturación.

En resumen, los estudios en ratas apoyan la noción de que la obesidad está asociada con mayor tráfico de grasa dietaria hacia el tejido adiposo, mientras que la delgadez está asociada con mayor oxidación de la grasa dietaria.

 

Ratas con tendencia a la obesidad y ratas resistentes a la obesidad

Hay un gran número de modelos animales que se han utilizado para estudios de los factores que promueven la obesidad. En general, menos atención se ha puesto a modelos de delgadez o de resistencia a la obesidad. Aún con una sola línea de roedores que son animales individuales genéticamente homogéneos, tienen una mayor o menor propensión a ganar peso cuando se someten a una HFD. Esta variabilidad en respuesta ha sido utilizada por los investigadores para explorar factores que predisponen hacia o protegen contra la ganancia de peso. Un problema con este acercamiento, sin embargo, es que el investigador no sabe con un alto grado de certeza cuales animales mostrarán tendencia a ganar peso o no antes de la introducción de la dieta.

Otro acercamiento es selectivamente criar ratas, basándose en su cambio de peso luego de la introducción de la HFD. Luego de varias generaciones se esta estrategia de cría selectiva se pueden obtener 2 grupos de ratas: uno que es resistente a ganar peso en una HFD (resistente a la obesidad u OR, por sus siglas en inglés), y otro que tiende a ganar peso en una HFD (tendiente a la obesidad u OP, por sus siglas en inglés). La ventaja de este modelo es que la tendencia de cada animal se conoce antes de la introducción de la dieta.

En una dieta alta en carbohidratos (HCD, por sus siglas en inglés), las ratas OP u OR tienen un fenotipo similar, aun cuando sus pesos divergen luego de la introducción de una HFD. Este modelo permite el examen de respuestas adaptadoras tempranas, que ocurren luego de la introducción de HFD.

Recientemente un grupo examinó varias respuestas tempranas que ocurren en estas ratas OP y OR, luego de la introducción de una HFD, incluyendo cambios en la ingestión de energía, gasto de energía y oxidación de grasa dietaria. El consumo de energía es similar en las ratas OP y OR consumiendo una HCD; luego del primer día de la introducción de una HFD, todas las ratas comen en exceso, pero en los siguientes 4 días las ratas OR gradualmente reducen su ingestión de alimento mientras que las ratas OP continúa consumiendo en exceso y progresivamente ganan peso.

La oxidación de un marcador de grasa dietaria fue examinado para ambos grupos. Las ratas hembra de cada fenotipo oxidaron significativamente más del marcador que sus contrapartes macho en ambas dietas. Las ratas OR de cada sexo oxidaron significativamente más marcador que las ratas OP, luego de la introducción de la HFD. El contenido de marcador en los tejidos sugiere que esto es debido a una mayor entrega de grasa dietaria a músculo esquelético e hígado en las ratas OR.

Este patrón no se observó cuando las ratas consumieron una HCD.

El principal efecto de la HFD fue reducir la oxidación del marcador de grasa dietaria en las ratas OP. Estos resultados sugieren que el fenotipo OR está caracterizado por el reclutamiento de respuestas adaptadoras comprensibles a la introducción de una HFD, respuestas que promovieron un mantenimiento del peso. En particular, las ratas OR respondieron a un breve periodo de sobrealimentación de HFD, mediante la reducción del consumo de alimento y el mantenimiento de la oxidación de grasas. En conjunto, estas respuestas están asociadas con incrementos mínimos en la masa adiposa. Los resultados sugieren que el fenotipo OR está asociado con sensores de nutrimentos más precisos y que esta característica está asociada con una mayor entrega de marcador de grasa dietaria a tejidos metabólicamente activos.

 

Humanos con tendencia a la obesidad y con resistencia a la obesidad

Los estudios se han extendido para analizar si los hallazgos en ratas OP y OR son relevantes a la regulación del peso corporal en humanos, en particular si los humanos OP y OR responden de forma diferente a un breve periodo de sobrealimentación en una forma que pudiera promover o proteger de la ganancia de peso.

Los humanos OR han sido definidos de varias maneras, en particular como individuos con delgadez constitutiva (para distinguirlos de individuos con delgadez debida a desórdenes de alimentación y de aquellos con peso reducido debido a una enfermedad crónica). Los individuos de constitución delgada describen con frecuencia dificultad para ganar peso y es común que deseen tener un peso mayor al actual, a pesar de haberlo intentado.

Varios estudios en humanos han examinado la genética de la delgadez y han llegado a la conclusión de que en el ambiente moderno, la delgadez es al menos tan genéticamente determinada como la obesidad.

Para los estudios la selección de individuos OR y OP se basa en el índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés), y los individuos OR son aquellos con un BMI de 19-23 Kg/m2, sin familiares en primer grado con BMI mayor a 30, sin historia de dieta y resistencia autoreportada a ganar peso.

Varios acercamientos se han usado para identificar a los sujetos OP. El acercamiento inicial ha sido seleccionar individuos previamente obesos y que han reducido peso, como un modelo de tendencia a la obesidad. Aunque estos individuos tienen una alta posibilidad de ganar peso en los siguientes 6-12 meses, la biología del individuo previamente obeso y que ha reducido puede ser diferente de aquella del individuo pre-obeso. Los individuos previamente obesos y reducidos muy probablemente tuvieron una expansión de su masa celular adiposa antes de perder peso, lo que hace que la fisiología del órgano adiposo sea diferente de la de una persona pre-obesa.

Los individuos OP se han seleccionado con un BMI de 30-35 Kg/m2, con una reducción de 8 % a 10 % en su peso corporal inicial y manteniendo un estado de peso estable por lo menos durante 1 mes.

Los estudios midieron la acción de la insulina luego de 3 días de una dieta eucalórica controlada y de nuevo luego de 3 días de sobrealimentación de 50 % sobre las necesidades basales de energía. Apetito y saciedad fueron medidos en los mismos individuos con registro análogo visual (visual analogue scores o VAS, por sus siglas en inglés) antes y después de cada comida. La sobrealimentación resulta en una reducción significativa del hambre preprandial en los individuos OR, pero no en los OP. La sobrealimentación también resulta en un incremento significativamente mayor en los registros de saciedad postprandial en los sujetos OR comparado con los OP.

En seguimiento por 14 meses, la ganancia de peso promedio en los individuos OR fue de 0.68 Kg, comparado con 4.48 Kg de los individuos OP, aunque con rangos amplios, lo que implica variabilidad en la respuesta individual. Las concentraciones de insulina y leptina se incrementaron 13 % y 22 %, respectivamente, con la sobrealimentación en los individuos delgados, mientras que estos niveles permanecieron sin cambio en los individuos previamente obesos y reducidos.

Para examinar los mecanismos detrás de estas diferencias significativas en las respuestas conductuales de alimentación entre sujetos delgados y obesos reducidos, se han hecho estudios que examinan la activación regional del cerebro por imagen por resonancia magnética funcional (fMRI) en respuesta a estímulos relacionados a alimento en estos mismos grupos. Los estímulos visuales consistieron de 3 categorías diferentes: objetos neutrales de control (O), alimentos con alto valor hedónico (H) y alimentos con valor hedónico neutral o utilitario (U).

La activación regional del cerebro en los sujetos OR sugiere que las imágenes de alimentos de valor hedónico neutral o los alimentos utilitarios resultan en una activación modesta de la corteza prefrontal dorsolateral izquierda y la ínsula izquierda. Cuando los estímulos visuales de alimentos con alto valor hedónico fueron comparados con los alimentos utilitarios, sin embargo, aparecen  dramáticas diferencias en la activación neuronal: robusta activación de la corteza visual temporal inferior bilateral, corteza parietal posterior derecha y corteza premotora fueron observadas, así como activación del hipocampo izquierdo. Adicionalmente hubo activación significativa del hipotálamo en respuesta a imágenes de alimentos con alto valor hedónico.

La sobrealimentación significativamente atenuó la activación neuronal regional que se observa en estas mismas regiones en el estado eucalórico. En particular, la sobrealimentación estuvo asociada con una reducción significativa en la actividad hipotalámica (EU>OF, H>U). La robusta respuesta visual/atención al estímulo de alimento hedónico también se redujo con la sobrealimentación.

Estudios similares en sujetos previamente obesos y reducidos, se activaron regiones cerebrales similares por imágenes de alimentos con alto valor hedónico, pero la sobrealimentación no atenúa la activación de estas áreas.

Los hallazgos enfatizan la importancia del papel de las claves visuales externas en la regulación de la ingestión de energía y sugieren que existe una interacción entre los estímulos sensoriales visuales externos, el estado de balance de energía y las regiones cerebrales importantes en la regulación homeostática de la ingesta energética.

En resumen, las personas delgadas, resistentes a la obesidad, parecen sentir el balance positivo de energía de manera apropiada, como evidencian los cambios en hambre y saciedad, junto con reducciones en el consumo de energía subsecuente luego de una sobrealimentación de corto plazo. Por el otro lado, las personas con alto riesgo de ganancia de peso (previamente obesos y reducidos), parecen no sentir el exceso de calorías asociadas con la sobrealimentación de manera apropiada.

 

A pesar de los avances en el entendimiento de la neuroquímica detrás del comportamiento de apetito y alimentación, los mecanismos por los cuales el cuerpo mantiene el balance de energía no son claros. Para mantener el balance de energía, el cerebro debe obtener y responder a información sobre la distribución y redistribución de los nutrimentos dietarios entre los tejidos en el tiempo, entre eventos de ingestión (proceso de tráfico de nutrimentos).

Entre los macronutrimentos dietarios, el metabolismo de la grasa dietaria posee problemas especiales para los sensores de nutrimentos debido a su elevada densidad energética, relativamente lenta absorción y pequeño flujo diario, comparado con la gran capacidad de almacenamiento. Sin embargo, algunos roedores y humanos son capaces de mantener un peso corporal estable de cara a dramáticos cambios en la composición de la dieta y luego de periodos de sobrealimentación que ponen a prueba la fidelidad de los sistemas que controla el balance de energía.

Puede ser que la entrega preferencial de grasa dietaria a los tejidos metabólicamente activos, incluyendo hígado y musculo esquelético, permita sensores más precisos de la grasa dietaria en una manera que promueve una mejor relación entre el consumo y la oxidación de grasa dietaria.

Por el contrario, la entrega preferencial de grasa dietaria al tejido adiposo puede afectar los sensores de nutrimentos y promover la ganancia de peso.

Tal vez debemos aprender importantes lecciones de los estudios de las estrategias adaptadoras que permiten a los roedores y humanos resistentes a la obesidad mantener un peso corporal estable frente a retos ambientales que promueven la ganancia de peso en la mayoría.

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