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Lipoproteínas como factores de riesgo para enfermedad cardiovascular

Ilustración médica de HipercolesterolemiaLa enfermedad coronaria (CHD, por sus siglas en inglés) es causada por ateroesclerosis, un proceso que obstruye las arterias coronarias que abastecen al corazón, así como a otras arterias en el cuerpo. La marca de este proceso en la pared arterial es la presencia de macrófagos o células espumosas cargadas de colesterol, proliferación de células de tejido liso con exceso de tejido conectivo, calcificación y, algunas veces, trombosis como el evento terminal que ocluye la arteria.

Un ataque cardiaco o infarto al miocardio (MI, por sus siglas en inglés) ocurre cuando una o más de las 3 principales arterias coronarias (izquierda anterior descendente, circunfleja y derecha) es obstruida. Un ataque cerebrovascular (ataque cerebral) ocurre cuando una o más de las arterias que abastecen al cerebro es ocluida.  CHD y el ataque cerebrovascular juntos se conocen como enfermedad cardiovascular, que forma aproximadamente la mitad de la mortalidad en las sociedades desarrolladas.

Es bien conocido que el envejecimiento, la presión arterial elevada, la diabetes y el fumar (niveles elevados de monóxido de carbono en la sangre) pueden dañar el recubrimiento de la pared arterial. Más aún, se sabe que el colesterol llamado lipoproteína de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) puede ser depositado en la pared arterial, especialmente en los lugares de daño. Por lo tanto, niveles elevados de LDL (>160 mg/dl o 4.2 mmol/l) asociados con valores elevados de colesterol total (>240 mg/dl o 6.2 mmol/l) son un factor de riesgo significativo para CHD.

Adicionalmente, las lipoproteínas de alta densidad (HDLs, por sus siglas en inglés) sirven para remover el colesterol de la pared arterial. Por tanto, niveles elevados de colesterol HDL (>60 mg/dl o 1.6 mmol/l) son protectores para CHD, y los bajos niveles (<40 mg/dl o 1.0 mmol/l) son un factor de riesgo significativo para CHD.

Las dietas ricas en grasa animal, productos lácteos, huevo, azúcar y sal han sido asociadas con un exceso de obesidad, colesterol en sangre elevado y altas tasas de mortalidad por CHD ajustadas a la edad. El reemplazo de grasas animales con aceites vegetales y la suplementación de ácidos grasos ω-3 han contribuido a una reducción significativa en la morbilidad y mortalidad de CHD. El uso de estatinas también ha sido asociado con reducciones significativas en la morbilidad y mortalidad en enfermedad cardiaca y ataque cerebrovascular. El enfoque en el manejo de los lípidos ha sido disminuir el colesterol LDL.

Lipoproteína de baja densidad (LDL)

Producción de colesterol

El colesterol es una substancia cerosa con peso molecular de 387 Da y es, por mucho, el esterol más abundante en plasma. El colesterol es sintetizado en las células y ésta fuente contribuye con el 75 % del colesterol en el torrente sanguíneo. El colesterol sirve como precursor para los ácidos biliares y las hormonas esteroides incluyendo estrógeno, testosterona y cortisol. El colesterol se encuentra en las membranas celulares. Los precursores del colesterol incluyen latosterol y desmosterol, los cuales pueden ser medidos en plasma o suero y sirven como marcadores de la producción de colesterol. Las personas que producen colesterol en exceso tienen niveles absolutos elevados de estos constituyentes así como valores elevados normalizados de colesterol en sangre. La producción de colesterol es incrementada en pacientes con obesidad y con síndrome metabólico.

Hay muchas etapas en la ruta de síntesis de colesterol a partir de acetato. La enzima limitante de tasa en la síntesis de colesterol es 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa (o HMG CoA reductasa). Las estatinas inhiben competitivamente esta enzima, bajando así la producción corporal de colesterol y disminuyendo la síntesis celular de colesterol hasta en un 80 %. Las células del cuerpo responden incrementando el nivel y actividad de los receptores LDL en sus superficies y mejorando la liberación de partículas LDL del torrente sanguíneo, disminuyendo los niveles de colesterol LDL en plasma. Sin embargo, en las células intestinales las estatinas pueden también incrementar la cantidad absorbida de colesterol.

Las estatinas son especialmente efectivas en personas que tienen marcadores elevados de producción de colesterol y son menos efectivas en personas con marcadores de absorción elevados en plasma. Las estatinas también bajas la producción de coenzima Q10, la cual es importante para el metabolismo muscular; la suplementación con coenzima Q10 puede reducir los síntomas musculares que muchos pacientes experimentan cuando toman estatinas.

Xantomatosis cerebrotendinosa

Existe un grupo poco común de pacientes con xantomatosis cerebrotendinosa que desarrollan depósitos de colesterol en sus tendones y tejido cerebral, a pesar de tener solamente elevaciones modestas en los niveles de colesterol en plasma. Ellos están en riesgo incrementado de desarrollar enfermedad neurológica severa y no pueden convertir el colesterol en quenodesoxicolato, uno de los principales ácidos biliares, debido a un defecto en el gen de esterol 27 hidroxilasa.

El diagnóstico es establecido por el hallazgo de niveles marcadamente elevados de colestanol en plasma, medidos por cromatografía de gases. El tratamiento de elección es 250 mg orales, 3 veces al día, de quenodesoxicolato, que previene la aparición de enfermedad neurológica severa.

Hiperlipidemia combinada familiar

La causa familiar más común de LDL elevado se conoce como hiperlipidemia combinada familiar, encontrada en un 15 % de pacientes con CHD prematura. Estos pacientes tienen una producción incrementada de apolipoproteína (apo) B-100 de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés).

Los miembros de la familia afectados tienen niveles elevados de triglicéridos, niveles elevados de colesterol LDL, o ambos. Adicionalmente, los miembros familiares afectados presentan con frecuencia niveles bajos de colesterol HDL.

En las etapas finales de la ruta de síntesis de colesterol el escualeno es convertido en lanosterol y después en desmosterol o latosterol, siendo ambos convertidos en colesterol. Recientemente se ha documentado que los pacientes con hiperlipidemia combinada familiar tienen niveles normales de escualeno, pero niveles elevados de latosterol y colesterol, indicando un metabolismo de esterol alterado y una conversión mejorada de escualeno a latosterol. Este patrón puede fácilmente ser detectado por medición de los niveles de esterol en plasma utilizando cromatografía de gases.

La terapia ideal para estos pacientes, además de la modificación dietaria, es terapia con estatinas.

Lipoproteína de muy baja densidad (VLDL)

Absorción de colesterol

El colesterol es absorbido en el intestino delgado. Aproximadamente el 25 % del colesterol encontrado en el torrente sanguíneo procede de fuentes dietarias. El colesterol encontrado en el intestino deriva tanto de la dieta como del hígado, secretado en la bilis y reabsorbido. Las fuentes dietarias incluyen huevo, mantequilla, leche entera y grasas en la carne.

Ahora se sabe que casi todo el colesterol y fitoesteroles de las plantas (β-sitosterol y campesterol) son transportados en el intestino vía proteína tipo Niemann Pick C 1 o el transportador NPC1L1. Este proceso es bloqueado en un 50 % por ezetimibe, un inhibidor específico de NPC1L1.

El colesterol en el intestino es colocado en quilomicrones o HDL para entrar en el torrente sanguíneo, almacenado en el intestino como colesterol libre o colesterilester (colesterol con un ácido graso adherido), o transportado hacia el lumen intestinal vía la acción de 2 transportadores de cassette ligador de ATP G5 y G8 (ABCG5 y ABCG8). Aproximadamente el 50 % del colesterol intestinal y más del 95 % del β-sitosterol y campesterol intestinales son transportados de regreso al lumen intestinal vía estos transportadores ABC.

Fitoesterolemia

Los pacientes con raros defectos en los transportadores ABCG5 y ABCG8 tienen niveles marcadamente elevados en plasma de fitoesteroles (específicamente β-sitosterol y campesterol), xantomas tendinosos y CHD prematura. El diagnóstico definitivo en estos pacientes es hecho por la medición de esteroles en plasma por cromatografía de gases. Dichos sujetos están en riesgo incrementado de desarrollar CHD y el tratamiento más efectivo es ezetimibe, que disminuye sus niveles de fitoesteroles en un 50 %.

Hay personas en la población normal que tienen niveles moderadamente elevados de fitoesteroles en plasma y están en riesgo de CHD porque tienen un incremento en la absorción intestinal de colesterol. Su colesterol LDL y fitoesteroles en plasma son reducidos efectivamente por ezetimibe, y estos pacientes responden menos a las estatinas que aquellos que no tienen dichos niveles elevados.

En promedio, ezetimibe baja los marcadores plasmáticos de absorción intestinal a la mitad y los niveles de colesterol LDL en un 18 %, pero incrementa los marcadores de síntesis de colesterol. Por lo tanto, la combinación de una estatina y ezetimibe es altamente efectiva para disminuir los LDL, especialmente en pacientes con evidencia de absorción intestinal incrementada. Las estatinas, por supuesto, tienen el efecto opuesto en que bajan la síntesis de colesterol marcadamente, pero pueden incrementar la absorción de colesterol. La persona promedio absorbe aproximadamente el 50 % de su colesterol intestinal, pero el rango va de 20 % a 80 %; en los pacientes con estatinas, ezetimibe disminuirá el colesterol LDL entre 23 % y 27 %.

Lípidos en plasma

Cerca del 70 % del colesterol en plasma está en forma esterificada, excepto en pacientes con una deficiencia de lecitina:colesterol-acil-transferasa (LCAT) debido a enfermedad severa del hígado o por una base genética. El colesterilester es colesterol con un ácido graso unido a éste y tiene un peso molecular de 650 Da.

Otros importantes lípidos en plasma son los triglicéridos, que son moléculas con 3 ácidos grasos unidos a una columna de glicerol. El peso molecular de los triglicéridos es en promedio de 885 Da. Los ácidos grasos son cadenas de carbono con hidrógenos unidos, con un grupo metilo en el extremo omega de la cadena de carbono y un grupo de ácido carboxílico en el extremo alfa de la cadena de carbono. Toda la grasa almacenada en el cuerpo está en forma de triglicéridos, lo mismo que mucha de la grasa que comemos. En el intestino los ácidos grasos son separados del glicerol por la acción de lipasas, incluyendo la lipasa pancreática, y luego los ácidos grasos entran en el intestino después de unirse a una proteína ligadora de ácido graso.

Aproximadamente el 95 % de la grasa en los alimentos y bebidas es absorbida como ácidos grasos por el intestino y es convertida a triglicéridos y empacada en grandes quilomicrones ricos en triglicéridos y liberada en la linfa y luego en el torrente sanguíneo. El contenido de ácidos grasos de los triglicéridos en los quilomicrones es determinada por el tipo de grasa consumida en el alimento.

Los fosfolípidos son la otra clase importante de lípidos en el torrente sanguíneo. Están compuestos de un grupo cabeza polar fosfolípido con 2 ácidos grasos unidos. El principal fosfolípido en plasma es fosfatidilcolina o lecitina. Los fosfolípidos son los principales bloques constructores de membranas celulares, que son bicapas de fosfolípidos con los ácidos grasos orientados hacia el interior de la membrana. Por lo tanto, el tipo de ácidos grasos unidos a los fosfolípidos en la membrana pueden tener un efecto significativo en la función y fluidez de la membrana.

Ácidos grasos

Los ácidos grasos saturados se encuentran en alimentos de origen animal así como en algunos aceites vegetales (como el aceite de coco y el de palma). Los principales ácidos grasos saturados son el ácido palmítico (16:0) y el ácido esteárico (18:0). Ninguno de estos ácidos grasos posee enlaces dobles y son sólidos a temperatura ambiente. Los ácidos grasos saturados, especialmente 12:0, 14:0 y 16:0 (laurico, mirístico y palmítico) elevan los niveles de colesterol LDL.

Los ácidos grasos monoinsaturados se encuentran en los aceites vegetales como el de olivo y el de canola, así como en algunas carnes, y tienden a ser relativamente neutrales con respecto al colesterol LDL. El principal ácido graso monoinsaturado es el ácido oleico, que tiene un enlace doble en la posición 9 desde el extremo omega (18:1n9).

Los ácidos grasos poliinsaturados son aquellos que contienen más de un enlace doble. Estos se dividen en ácidos grasos ω-6, principalmente ácido linoleico (18:2n6) y su derivado ácido araquidónico (AA, 20:4n6), y los ácidos grasos ω-3, principalmente el ácido α-linolénico (ALA, 18:3n3) y sus derivados ácido eicosapentaenoico (EPA, 20:5n3) y el ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6n3).

El ácido linoleico y el ácido α-linolénico se encuentran en aceites vegetales como el de soya, el de maíz, el de semilla de girasol y el de canola, mientras que EPA y DHA se encuentran en el pescado y en el aceite de pescado. Los ácidos poliinsaturados son ácidos grasos esenciales porque el cuerpo no puede colocar un enlace doble en la posición omega 3 (ω-3 o n3) o en la posición omega 6 (ω-6 o n6). Sin embargo, el cuerpo puede convertir el ácido linoleico a AA y el α-linolénico a EPA o DHA.

Cada enlace doble encontrado en la cadena de carbono de los ácidos grasos confiere un doblez de 37° a la cadena, lo que causa que los ácidos grasos poliinsaturados en la membrana confieran una estructura más desordenada y mayor fluidez a la membrana.

Apolipoproteínas

Los componentes proteínicos de las lipoproteínas son llamados apolipoproteínas.

Apolipoproteína A-I

La apolipoproteína (apo) A-I es la más abundante de las lipoproteínas en plasma de sujetos normales, con una concentración de aproximadamente 130 mg/dl. ApoA-I tiene un peso molecular de 28,016 Da y es la principal proteína de HDL. Es sintetizada tanto en el hígado como en el intestino y es un activador de lecitina:colesterol-acil-transferasa (LCAT). LCAT transfiere un ácido graso de la lecitina al colesterol para formar colesterilester y lisolecitina.

ApoA-I es también una importante proteína estructural de HDL y sirve como un aceptor de colesterol libre y fosfolípidos de las células vía la acción del transportador de cassette ligador de ATP A1 (ABCA1).

Apolipoproteína A-II

ApoA-II es otra proteína encontrada en HDL, con una concentración en plasma de aproximadamente 40 mg/dl. Tiene un peso molecular de 17,414 Da como un dímero unido por una unión disulfuro, y es sintetizada en el hígado. ApoA-II se conoce por mejorar la actividad tanto de la lipasa hepática como de la proteína de transferencia de colesterilester.

Apolipoproteína A-IV

ApoA-IV se encuentra tanto en los quilomicrones como en HDL, con una concentración en plasma de aproximadamente 5 mg/dl. Tiene un peso molecular de 44,465 Da y es sintetizada tanto en el hígado como en el intestino; sin embargo, su principal función parece estar en la facilitación de la absorción de grasa intestinal, así como incrementar la actividad LCAT. También juega un papel estructural dado que se encuentran en su propia partícula HDL.

Apolipoproteína A-V

ApoA-V se encuentra tanto en las lipoproteínas ricas en triglicéridos como en HDL y tiene concentraciones en plasma sumamente bajas, con un peso molecular de 39,566 Da. ApoA-V juega un importante papel en la modulación de la actividad de lipoproteína-lipasa, y mutaciones en apoA-V son una importante causa de hipertrigliceridemia significativa.

Apolipoproteína B-100

ApoB-100 es la proteína integral de VLDL, IDL (lipoproteínas de densidad media) y LDL, con una concentración en plasma de aproximadamente 80 mg/dl en una persona normal, y un peso molecular de 512,723 Da (550 KDa si se incluye el carbohidrato). A diferencia de otras apolipoproteínas que tienden a tener una estructura α-hélice, apoB-100 tiene una estructura de hoja beta, lo que causa que la proteína se una muy estrechamente al lípido en las partículas de lipoproteína y no se separe de éste. Funciona como una proteína estructural para partículas VLDL y LDL. ApoB-100 es la principal proteína ligadora para el receptor B/E o LDL.

Apolipoproteína B-48

ApoB-48 es una importante forma de apoB producida por el intestino delgado en humanos. Su peso molecular es 248 KDa, incluyendo el carbohidrato. ApoB-48 es la proteína integral en las partículas de quilomicrones, es producido por división alternada o edición del mRNA apoB-100, que ocurre solamente en el intestino delgado. La producción de apoB-48 en los humanos es de 2 mg/Kg/día.

Apolipoproteínas C

ApoC-I es principalmente encontrada en HDL, pero pequeñas cantidades también se encuentran en las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRLs). Tiene una concentración en plasma de aproximadamente 5 mg/dl en personas normales, y su peso molecular es 6,630 Da. Incrementa la actividad de LCAT, mientras inhibe las de la lipasa hepática y CETP.

ApoC-II se encuentra tanto en TRL como en HDL. Su concentración en plasma es aproximadamente de 5 mg/dl y su peso molecular es 8,900 Da. Funciona como el único activador conocido de lipoproteína-lipasa (LPL).

ApoC-III se encuentra tanto en TRL como en HDL. Su concentración en plasma es aproximadamente de 10 mg/dl y su peso molecular es de 8,800 Da. Sirve para incrementar la actividad de LCAT y la de CETP, mientras inhibe la actividad de LPL.

Apolipoproteína E

ApoE se encuentra tanto en TRL como en HDL. Su concentración en plasma es aproximadamente de 10 mg/dl y su peso molecular es 34,145 Da. Su función principal es servir como un ligando para el receptor B/E o LDL. ApoE es una proteína con 299 aminoácidos que puede existir en 3 diferentes formas en el plasma humano: apoE3, la forma común con cisteína en el residuo 112 y arginina en el residuo 158; como apoE4, una forma algo menos común, con argininas en ambos residuos 112 y 158; y apoE2, la forma menos común con cisteínas en ambas posiciones.

ApoE es esencial para la toma en el hígado de remanentes de partículas TRL. ApoE2 se une significativamente menos al receptor B/E que las otras isoformas de ApoE.

Lipoproteínas de alta densidad (HDL)

Lipoproteínas en plasma

El colesterol y los triglicéridos, junto con los fosfolípidos son transportados en plasma o suero en las lipoproteínas. Las lipoproteínas tienen una capa superficial de fosfolípidos, con los ácidos grasos dirigidos hacia el centro de la partícula, así como apolipoproteínas y colesterol libre.

Los componentes hidrofóbicos de las lipoproteínas, colesterilester y triglicéridos, son transportados dentro del centro de las partículas generalmente esféricas de lipoproteína.

Quilomicrones

Estas lipoproteínas son formadas en el intestino. Varían mucho en peso molecular (50-1,000 x 106 Da) y tamaño (diámetro de 75-1,200 nm), tienen una densidad en plasma menor a 0.93 g/ml y migran en el origen en la electroforesis de lipoproteína.

Estas partículas son muy ricas en triglicéridos (aproximadamente el 85 % en peso en el centro de la partícula) y contienen alrededor del 3 % de colesterilester. Los quilomicrones pueden transportar también cantidades significativas de vitaminas liposolubles en su centro (vitamina A como retinil-palmitato, carotenoides, vitamina D, vitamina E como α-tocoferol o γ-tocoferol, y vitamina K). En su superficie estas partículas contienen un 2 % de proteína, 2 % de colesterol libre y 7 % de fosfolípidos.

La principal proteína en estas partículas es la apoB-48. Luego de que los quilomicrones son liberados en la linfa, toman apoA-I, apoA-IV y apolipoproteínas C-I, C-II y C-III en su amplia superficie.

Una vez que los quilomicrones entran en el torrente sanguíneo, mucho del triglicérido es rápidamente removido por la acción de lipoproteína-lipasa (LPL), que es activada por apoC-II y separa al ácido graso del glicerol. Los ácidos grasos se unen a albúmina y son tomados por el tejido adiposo o transportados a varios tejidos en el cuerpo. En el tejido adiposo los ácidos grasos son convertidos nuevamente a triglicéridos para almacenamiento a largo plazo.

ApoC-III inhibe el proceso de lipolisis. Cuando mucho del triglicérido en los quilomicrones ha sido removido, la partícula toma colesterilester de HDL en intercambio por triglicéridos vía la acción de la proteína de transferencia de colesterilester (CETP). Para entonces las partículas son mucho más pequeñas y se denominan remanentes de quilomicrón. En este proceso de ser metabolizados a remanentes, los quilomicrones han entregado virtualmente todas sus apoA-I, apoA-IV y apolipoproteínas C superficiales al HDL, pero han retenido toda su apoB-48 y han obtenido apoE del HDL.

Aunque el tiempo de residencia en plasma del triglicérido de quilomicrones es aproximadamente de 5 minutos, el tiempo del apoB-48 de quilomicrón es de unas 5 horas. Los remanentes de quilomicrón son tomados por el hígado, proceso mediado por la unión de apoE al receptor LDL.

Abetalipoproteinemia

Los pacientes que no pueden secretar apoB-48 al torrente sanguíneo no pueden formar quilomicrones. Estos son raros y generalmente tienen mutaciones en la proteína de transferencia microsómica (MTP). MTP permite la combinación de apoB-48 con triglicérido para la secreción de partículas quilomicrón en el intestino y apoB-100 con triglicérido para la secreción de VLDL por el hígado.

Si MTP es defectuosa, no hay partículas conteniendo apoB presentes en plasma, solamente HDL. Los valores promedio en plasma de colesterol y triglicéridos son aproximadamente 50 y 10 mg/dl, respectivamente, y el nivel de colesterol HDL es aproximadamente de 50 mg/dl. El diagnóstico es establecido por el hallazgo de niveles indetectables de apoB en plasma, así como niveles muy bajos de vitamina A y E en plasma.

Estos pacientes tienden a presentarse con malabsorción de grasas en la niñez, con retinitis pigmentosa atípica alrededor de los 10 años de edad, y si no se detecta en ese punto, con ataxia espino-cerebelar en la tercera o cuarta década de vida.

El tratamiento de elección es con suplementación con vitaminas liposolubles (15,000 U de vitamina A por día; 1,000 mg de vitamina E por día), uso diario de una cucharada de aceite vegetal, 2 capsulas de aceite de pescado por día y uso de vitamina K antes de una cirugía como apoyo para la coagulación.

Hipobetalipoproteinemia

Los pacientes con este raro desorden tienen truncamientos en apoB, resultando en una ligera malabsorción de grasa y muy bajos niveles de colesterol total y triglicérido, de aproximadamente 80 y 40 mg/dl, respectivamente, con colesterol HDL entre 40 y 50 mg/dl, aunque el colesterol LDL es muy bajo.

No se requiere tratamiento y parecen tener una longevidad mejorada. El diagnóstico es hecho con el hallazgo de niveles detectables, pero muy bajos de apoB en plasma, así como el hallazgo de un peso molecular anormalmente bajo de apoB aislado de LDL por electroforesis en gel, así como mutaciones en el gen apoB.

Hipertrigliceridemia severa

Los pacientes con este desorden generalmente se presentan en la niñez, con valores de triglicéridos en plasma por arriba de 1,000 mg/dl. Usualmente tienen defectos en LPL, pero también pueden tener deficiencia de apoC-II o mutaciones en el gen ApoA-V.

Los niveles de colesterol en plasma están usualmente en un quinto a un décimo de los niveles de triglicéridos, con niveles de colesterol de lipoproteína remanente que están incrementados 2 tantos, niveles directos de colesterol LDL que son menores a 50 mg/dl,  y niveles de colesterol HDL usualmente alrededor de 20 mg/dl.

Estos pacientes tienen marcadas elevaciones en quilomicrones y VLDL, y el plasma o suero es usualmente blanco. Cuando la actividad LPL es medida en plasma post-heparina (plasma obtenido 10 min después de inyectar 100 unidades de heparina/kg de peso corporal y rápidamente separada y congelada a -80°C), es usualmente muy baja o ausente. Algunos pacientes, sin embargo, pueden tener una deficiencia de la proteína activadora de LPL, apoC-II.

El tratamiento de elección es la restricción dietaria de grasa a menos del 15 % de la energía consumida, asegurándose del consumo de ácidos grasos esenciales mediante aceite vegetal o cápsulas de aceite de pescado.

Estos pacientes pueden desarrollar pancreatitis recurrente e hígado crecido, debido a la deposición de triglicéridos en estos órganos. También pueden desarrollar xantomas eruptivos transitorios.

Algunas veces, el fenofibrato puede ayudar a aquellos con actividad LPL disminuida, ya que los fibratos son conocidos por incrementar la expresión y actividad del gen LPL. En niños, la dosis de fenofibrato micronizado genérico es 67 mg/día, mientras que en adultos la dosis es de 200 mg/día.

Cuando dichos pacientes se presentan en la vida adulta, son usualmente heterocigotos para deficiencia LPL o deficiencia apoC-II, y son frecuentemente obesos y diabéticos. El tratamiento con una dieta hipoenergética, baja en grasas saturadas y baja en carbohidratos refinados, es indicado en dichos pacientes, junto con pérdida de peso si es necesario, ejercicio, control estricto de niveles de glucosa en sangre si son diabéticos y el uso de fenofibrato micronizado.

Si luego del tratamiento con el fibrato, los triglicéridos están por debajo de 300 mg/dl y el colesterol LDL está elevado, puede requerirse agregar una estatina para controlar los niveles de LDL.

Disbetalipoproteinemia

Los pacientes con este desorden tienen elevaciones en colesterol total y triglicéridos en plasma, ambos en el rango de 300 a 400 mg/dl. Sus niveles de colesterol de lipoproteína remanente son marcadamente elevados (>50 mg/dl), sus niveles directos de LDL están usualmente disminuidos y sus niveles de HDL son usualmente dentro del rango normal.

Estos pacientes tienen elevaciones en quilomicrones y VLDL remanentes, y pueden desarrollar xantomas tuboeruptivos y CHD prematura. También tienen un riesgo incrementado de desarrollar gota y diabetes. Usualmente tienen el genotipo apoE2/2, pero pueden tener ocasionalmente deficiencia de apoE (apoE plasmático indetectable) o deficiencia de lipasa hepática. En este último caso sus niveles de HDL pueden estar elevados.

El diagnóstico es establecido por genotipado apoE, y cuando el genotipo es normal (por ejemplo apoE3/3) y apoE está presente, por la medición de actividad de lipasa hepática en plasma post-heparina.

El tratamiento consiste en una dieta baja en colesterol, grasa saturada y azúcares; estos pacientes responden bien al fenofibrato micronizado en dosis de 200 mg/día, a la estatina y a la niacina de liberación prolongada. Estos agentes pueden ser utilizados en combinación.

Lipoproteínas conteniendo apolipoproteína B-100

Las lipoproteínas que contienen apoB-100 son sintetizadas en el hígado, e incluyen lipoproteínas de muy baja densidad, lipoproteínas grandes de baja densidad y lipoproteínas pequeñas de baja densidad.

Lipoproteínas de muy baja densidad

Las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLs, por sus siglas en inglés) varían en peso molecular (10-80 x 106 Da) y en tamaño (diámetro de 30-80 nm), tienen una densidad en plasma de 0.93-1.006 g/ml y migran en la región pre-beta en la electroforesis de lipoproteínas.

Estas partículas son ricas en triglicéridos (aproximadamente 60 % en peso en el centro de la partícula) y contienen alrededor del 10 % de colesterilester. En su superficie, estas partículas contienen alrededor del 8 % de proteína, 7 % de colesterol libre y 15 % de fosfolípidos. La principal proteína de estas partículas es la apoB-100, y otras proteínas superficiales incluyen apoC-I, apoC-II y apoC-III. En el estado alimentado, la producción promedio de VLDL apoB-100 en humanos es aproximadamente de 20 mg/Kg/día.

Una vez que VLDL entran en el torrente sanguíneo, mucho del triglicérido es rápidamente removido vía la acción de lipoproteína lipasa (LPL), similar a las partículas de quilomicrón intestinal. LPL es activada por apoC-II, y separa al ácido graso del glicerol. Los ácidos grasos se unen a albúmina y son tomados por el tejido adiposo o transportado a otros tejidos en el cuerpo.

En el tejido adiposo, los ácidos grasos son convertidos nuevamente en triglicéridos para almacenamiento a largo plazo. ApoC-III inhibe el proceso de lipolisis. Cuando mucho del triglicérido ha sido removido, las partículas toman colesterilester de HDL a cambio de triglicéridos, por la acción de la proteína de transferencia de colesterilester. También toman apoE de HDL.

Las VLDL son finalmente removidas del plasma por el hígado, mediante el receptor LDL, o se convierten en lipoproteínas de baja densidad.

Dislipidemia familiar

Aproximadamente el 15 % de los pacientes con CHD prematura tienen dislipidemia familiar, caracterizada por niveles elevados de triglicéridos y niveles disminuidos de colesterol HDL. Estos pacientes tienen usualmente niveles normales de colesterol LDL, pero un incremento en las partículas LDL pequeñas densas y un decremento en las partículas HDL grandes.

Con frecuencia, estos pacientes presentan una eliminación lenta de VLDL y una eliminación mejorada de HDL, pero algunos pueden tener también sobreproducción de VLDL.

En contraste con pacientes con hiperlipidemia combinada familiar, estos pacientes no muestran evidencia de conversión mejorada de escualeno a latosterol y colesterol. Estos pacientes con frecuencia tienen sobrepeso y pueden tener resistencia a la insulina o diabetes.

La terapia de elección incluye restricción de energía y carbohidratos simples, junto con ejercicio, optimización de niveles plasmáticos de glucosa y terapia con niacina o fibrato.

Lipoproteínas de baja densidad

Las lipoproteínas de baja densidad (LDLs, por sus siglas en inglés) son principalmente producidas por la conversión de VLDLs a lipoproteínas de densidad intermedia (IDLs, por sus siglas en inglés) y finalmente a LDLs.

Las LDL tienen un peso molecular aproximado de 2 x 106 Da, un diámetro de 18-25 nm, una densidad en plasma de 1.019-1.063 g/ml, y migran en la región beta en la electroforesis de lipoproteínas.

Estas partículas son ricas en colesterilester (aproximadamente 40 % en peso en el centro de la partícula) y contienen aproximadamente 5 % de triglicérido. En su superficie, estas partículas contienen alrededor del 25 % de proteína, 10 % de colesterol libre y 20 % de fosfolípidos. La proteína predominante en LDL es apoB-100; ocasionalmente LDL puede contener montos traza de otras proteínas superficiales, como apoC-I, apoC-II, apoC-III y apoE.

En el estado alimentado, la conversión promedio diario de VLDL apoB-100 a LDL apoB-100 en humanos toma entre 4 y 5 horas y es aproximadamente de 12 mg/Kg/día.

En plasma normal, LDL contiene alrededor de 60-70 % del colesterol total y alrededor del 80-90 % del apoB total. LDL apoB-100 tiene un tiempo de residencia en plasma de unos 3.5 días y es tomado por varios tejidos mediante la acción del receptor LDL.

LDL ha sido dividida en LDL grande (densidad 1.019-1.040 g/ml) y LDL pequeña densa (densidad 1.041-1.063 g(ml). La LDL pequeña densa se reporta como más aterogénica que la LDL grande y su apoB-100 tiene un tiempo de residencia más largo que la apoB-100 en la LDL grande.

Hipercolesterolemia familiar

Alrededor de 1 en 500 personas en la población general, y aproximadamente 1 % de los pacientes con CHD prematura tienen hipercolesterolemia familiar heterocigosa, debido a un retraso en la eliminación de LDL asociada con defectos en los genes del receptor LDL o de apoB.

Estos pacientes pueden desarrollar arco senil (córnea), xantomas tendinosos en el tendón de Aquiles o en las manos, así como xantelasma, debido a depósitos de colesterol.  Los heterocigotos con este desorden usualmente tienen niveles de colesterol LDL en exceso de 300 mg/dl, mientras que los homocigotos están en riesgo elevado de desarrollar CHD y estenosis aórtica antes de los 20 años de edad, a menos que reciban tratamiento.

La terapia óptima en homocigotos incluye aféresis LDL, así como ezetimibe y terapia con estatinas. Los heterocigotos usualmente pueden ser tratados efectivamente con la combinación de estatina y ezetimibe.

Lipoproteína (a)

La partícula de lipoproteína (a) o Lp(a) es con frecuencia una partícula LDL pequeña densa, con una proteína conocida como apo(a) adherida a apoB-100. La proteína apo(a) tiene múltiples y variables copias de dominios tipo Kringle 4 (se pliega en grandes bucles) y una copia de un dominio tipo Kringle 5. Estos dominios tienen un alto grado de homología con los dominios Kringle del plasminógeno, importante en la lisis de coágulos.

Niveles elevados de Lp(a) >30 mg/dl están asociados con un mayor riesgo de CHD. La(a) es aterogénica porque no es solamente depositada directamente en la pared arterial, sino porque puede evitar la lisis de coágulo por el plasminógeno. Adicionalmente, Lp(a) sirve como un aceptor de fosfolípido oxidado de LDL.

Exceso familiar de lipoproteína (a)

La lipoproteína (a) es en buena parte determinada por el número de isoformas apo(a), las cuales son heredadas. Un menor número de repeticiones tipo Kringle 4 resultan en menos degradación intrahepática de apo(a) y mayor secreción. Los pacientes con exceso familiar de Lp(a) tienen un número disminuido de repeticiones Kringle 4. El exceso familiar de Lp(a) se encuentra en aproximadamente el 20 % de familias con CHD prematura.

El metabolismo de apo(a) requiere elucidación adicional. Apo(a) se adhiere a VLDL apoB-100 y permanece con VLDL cuando es convertida a LDL, o si la VLDL es catabolizada directamente,  la apo(a) se separa y es recombinada con una nueva partícula de VLDL recién formada.

El exceso de Lp(a) está asociado tanto con un incremento en la secreción de apo(a) y de apoB-100 en la Lp(a) plasmática, como en un retraso en la eliminación de apo(a), especialmente en pacientes con nivel de LDL elevado. Lp(a) puede ser medida utilizando inmunoensayos específicos para apo(a) o midiendo el colesterol Lp(a) con un ensayo basado en lecitina.

Se ha demostrado que niveles elevados de Lp(a) son un predictor independiente de CHD, y que pueden ser disminuidos utilizando estrógenos (en mujeres), niacina e inhibidores de CETP.

Las lipoproteínas aterogénicas incluyen las lipoproteínas remanentes, LDL, LDL pequeña densa y Lp(a), mientras que las partículas HDL son protectoras. Cuando las grasas animales son reemplazadas con aceites vegetales o cuando las personas reciben ácidos grasos ω-3, se nota una reducción significativa en el riesgo de CHD.

En los pacientes con CHD, hipercolesterolemia, diabetes, hipertensión o lípidos normales con proteína C reactiva elevada han sido tratados con estatinas, se registran reducciones importantes en morbilidad y mortalidad de CHD.

El uso de agentes modificadores de lípidos, incluyendo resinas de intercambio aniónico, niacina y fibratos ha sido asociado con una reducción en el riesgo de CHD:

En el pasado, el enfoque ha sido tratar los niveles elevados de colesterol LDL; sin embargo, en el futuro, se realizarán esfuerzos para optimizar el espectro completo de anormalidades de lipoproteínas que son vistas frecuentemente en sujetos con CHD o en sujetos de alto riesgo incluyendo triglicéridos elevados, colesterol de lipoproteína remanente, LDL pequeña densa y lipoproteína (a), así como bajos niveles de colesterol HDL.

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Una respuesta

  1. yanisay

    muchas gracis por la informacion!! me fue de mucha ayuda! 🙂 grazie!

    30/09/2012 en 22:35