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Nutriepigenética, nueva arena para el estudio de la obesidad

El epigenoma permite diferenciar entre individuosLa obesidad es una enfermedad crónica caracterizada por un incremento de peso acompañado de un aumento de tejido adiposo, cuyo origen es multifactorial, ya que influyen tanto la herencia genética como factores ambientales relacionados con la nutrición y el estilo de vida. Entre el 40% y el 70% de la variabilidad del peso corporal se ha atribuido a la herencia genética, habiéndose descrito más de 600 regiones cromosómicas que pueden afectar la regulación del peso corporal. Entre ellas, unos 30 genes se han implicado de forma directa en la homeostasis energética (aunque este número cambia constantemente debido a mejoras en técnicas genómicas como los escaneos de asociación de todo el genoma o GWAS, por sus siglas en inglés). La epigenética estudia el papel de algunas modificaciones covalentes en el DNA que, sin variar la disposición de sus nucleótidos, afectan la expresión de los genes.

Así, una misma secuencia de nucleótidos en 2 individuos puede expresarse o no dependiendo de marcas epigenéticas específicas. De esta forma, la epigenética contribuye a explicar parte de lo que no ha sido aclarado por el Proyecto del Genoma Humano y que pretende ser explicado por el Proyecto del Epigenoma Humano.

Las principales modificaciones de control epigenético son la metilación de la cadena de DNA y los cambios en las colas terminales de las histonas, principalmente metilaciones y acetilaciones. Estas marcas epigenéticas no son permanentes a lo largo del tiempo. Diversos factores, como la nutrición, el estrés oxidante, la hipoxia, la inflamación y la edad, entre otros, afectan las modificaciones en el epigenoma, contribuyendo a su plasticidad a lo largo de la vida.

Por otra parte, la susceptibilidad a cambios en el epigenoma varía en las distintas etapas del ciclo vital, ya que existen ventanas epigenéticas en las que la predisposición a los cambios es específicamente influenciable. Así, durante el embarazo se produce un borrado de las marcas epigenéticas y una posterior reestructuración en el código de metilación de DNA. Otras etapas susceptibles a cambios son la lactancia, la pubertad y determinados estadios de la diferenciación celular de los distintos tejidos.

En relación con el metabolismo energético, el estudio del patrón epigenético de una persona con exceso de peso podría ser una herramienta efectiva para evaluar el riesgo de padecer obesidad y las comorbilidades asociadas a ésta, así como un predictor de respuesta a un tratamiento dietético y un instrumento para la prescripción de una dieta personalizada efectiva. Además, podría emplearse la nutrición para modificar el patrón epigenético y poder modular por esta vía la expresión de algunos genes implicados en la regulación del peso corporal.

 

Metilación del DNA

La adición de un grupo metilo mediante enlace covalente a la cadena de DNA está normalmente asociada a una represión en la expresión génica de esa región. La reacción está catalizada por las enzimas DNA-metiltransferasas (DNMT, por sus siglas en inglés): DNMT1 para el mantenimiento de la metilación, y DNMT3a y DNMT3b para la metilación de novo en regiones no metiladas.

La metilación se produce en citosinas seguidas de una guanina, en los llamados sitios CpG. Las regiones con una alta densidad de sitios CpG se denomina islas CpG y son características en regiones promotoras de muchos genes. La incorporación de grupos metilo en estas zonas puede generar un impedimento estérico para la unión de factores de transcripción, lo que explica el bloqueo o inhibición de la expresión en genes altamente metilados.

La dieta puede ejercer un efecto directo sobre las DNMT o sobre la disponibilidad de moléculas donantes de grupos metilo o implicadas en su metabolismo. Algunos nutrimentos, como el ácido fólico, la betaína, la colina o la vitamina B12 promueven el paso de homocisteina a metionina, transformándose posteriormente en S-adenosilmetionina (SAM), molécula donadora final del grupo metilo a la cadena de DNA.

En el embarazo, durante la embriogénesis, se produce un borrado del patrón de metilación del DNA. A medida que se desarrolla el embrión, los niveles de metilación se incrementan, heredándose además el patrón de los progenitores. Esta etapa es una importante ventana epigenética en la que los cambios/marcas se producen más fácilmente. Los factores ambientales y, sobre todo, la nutrición de la madre, pueden influir en la programación fetal, siendo los cambios originados posibles desencadenantes de enfermedades metabólicas que se desarrollarán en la edad adulta, como eventos cardiovasculares, resistencia a la insulina o incremento excesivo de peso durante futuras etapas de la vida.

Los primeros estudios que asociaron estas enfermedades con la nutrición perinatal fueron de tipo epidemiológico, centrados en las hambrunas acaecidas en Holanda al término de la segunda guerra mundial. Las mujeres con intenso déficit energético dieron a luz bebés con bajo peso que posteriormente presentaron un mayor riesgo de resistencia a la insulina en la ida adulta.

La confirmación de que la nutrición afecta la metilación del DNA se ha logrado fundamentalmente por medio de modelos experimentales animales. Uno de los ejemplos más ilustrativos de la influencia de la dieta en la metilación del DNA es el estudiado en relación a la alimentación de las larvas de abeja. Este modelo describe el efecto de la ingesta de jalea real en esta fase de su vida, en la que queda determinado su desarrollo futuro y diferenciación, como obrera o como reina, por cambios producidos en su epigenoma.

Sin embargo, por su similitud con el humano y por ser accesible a manipulación, la mayor parte de os estudios en animales se han desarrollado en roedores. En ratones, la administración durante el embarazo de dietas obesigénicas e hipoproteicas induce cambios en el metabolismo de las DNMT, así como en la expresión y metilación de promotores de genes involucrados en el metabolismo celular de lípidos. En ratones adultos, las dietas obesigénicas también afectan la expresión y metilación de DNA, pudiendo producir esteatosis cuando son deficientes en grupos metilo. Por otra parte, dietas normoenergéticas (también llamadas normocalóricas) deficientes en grupos metilo están relacionadas con hipometilación y alteraciones en el control del gen Igf2-H19

Los ratones agutí (también conocidos como agouti, por su nombre en inglés) se caracterizan por la presencia den su genoma de un transposón que los predispone a padecer obesidad y cuya expresión se refleja en un fenotípico característico de coloración de su pelaje. Se ha empleado este modelo animal para estudiar el efecto de la suplementación dietética de grupos donantes de metilos como colina, betaína, ácido fólico y vitamina B12 durante la vida adulta, embarazo y lactancia. Los resultados han mostrado un incremento en la metilación del DNA, así como cambios fenotípicos de las características propias de los ratones agutí y su transmisión transgeneracional.

Por otra parte, una alimentación hipoproteica en ratas durante el embarazo puede provocar cambios en la expresión de las DNA-metiltransferasas así como en la metilación de promotores y expresión de genes implicados en obesidad como el receptor activado por proliferador de peroxisoma alfa (PPARα), receptor de glucocorticoides (GR) o fosfoenolpiruvato-carboxiquinasa (PEPCK). Este efecto también se ha observado tras la suplementación con ácido fólico, colina u homocisteina. Otros modelos dietéticos aplicados durante el embarazo, como una dieta obesigénica o hipoenergética también han provocado cambios fenotípicos y de expresión génica, así como estados de insulinemia y adiposidad alterados. También se aprecian alteraciones similares durante la lactancia con suplementación de bisfenol A, administración de leptina durante una dieta obesigénica o con una diete hipoproteica, caracterizadas por una hipometilación del precursor de angiotensina.

En ratas adultas sometidas a una dieta obesigénica se ha observado una hipermetilación en el gen de la leptina. En el marco de esta ventana epigenética se ha relacionado un déficit de colina con hipermetilación de Igf2 e incremento de DNMT1 y cambios de ingestión de selenio y ácido fólico con variación de la metilación total de DNA. Por último, estudios con fármacos antineoplásicos como el tamoxifeno se han relacionado con hipometilación de Igf2-H19 y alteraciones en su mecanismo de acción.

Además de los estudios realizados en roedores, también se han empleado otros sistemas experimentales, como primates y aves, para el estudio de la influencia de la nutrición en el patrón de metilación de DA, confirmando su papel en la homeostasis energética.

 

Histonas

La cromatina está conformada por DNA, RNA y proteínas, que constituyen los cromosomas. Esta estructura puede disponerse como heterocromatina o como eucromatina, que son formas condensada o extendida, respectivamente, y que condicionan una diferente capacidad de expresión. La organización estructural de la cromatina es crucial tanto para la compactación de DNA del núcleo como para las funciones de transcripción, replicación, reparación y recombinación.

La unidad estructural básica de la cromatina es el nucleosoma, el cual consta de 146 pares de bases de DNA helicoidal enrollado 2 veces alrededor de un octámero de proteínas. Estas proteínas son las histonas. Cada octámero está compuesto de 2 copias de cada una de las histonas (H2A, H2B, H3 y H4) y queda compactado por la histona H1 en su exterior. Las histonas mantienen contacto entre ellas y el DNA, quedando su cola terminal de aminoácidos, en la que se producen la mayor parte de sus modificaciones epigenéticas, en la zona externa.

Hasta ahora se han descrito más de 100 tipos de modificaciones en las colas terminales de las histonas. Las transformaciones más destacadas son su metilación (monometilación, dimetilación o trimetilación) y acetilación, aunque pueden darse otras como fosforilación, ubiquitinación, biotinización o la ADP-ribosilación, entre otras. La principal hipótesis para la explicación del efecto de estas alteraciones sobre la transcripción propone que las modificaciones de las histonas alteran el empaquetamiento de la cromatina, favoreciendo o dificultando el acceso al DNA por parte de os factores de transcripción.

 

Metilación de histonas

La agregación de grupos metilo en la cola de aminoácidos libre, se produce en los residuos de lisina y arginina. La complejidad de este tipo de reacción radica en la posibilidad de agregación de más de un residuo metilo; monometilación, dimetilación o trimetilación de lisinas, asociadas a activación o inhibición de la transcripción y monometilación o dimetilación de argininas, asociadas a la activación de la transcripción.

La disponibilidad de grupos metilo está influenciada directamente por la alimentación. Por lo tanto, distintos modelos experimentales dietarios han sido empleados para el estudio de los efectos tanto sobre las metilaciones de las histonas como de las enzimas responsables, observándose que dietas deficientes en grupos metilo disminuyen los niveles de proteínas metiltransferasa de lisinas y argininas, y afectando los niveles de metilación de histonas en ratones, mientras que la suplementación de colina en el embarazo las incrementa. Además, tanto la restricción energética como la proteica producen cambios de metilación en H3 relacionados con alteraciones de los niveles de expresión del receptor glucocorticoide (GR) y del factor de crecimiento semejante a la insulina 2 (IGF2). También afecta los niveles de metilación de las mismas la ingestión de minerales como el cromo y el níquel.

Por otra parte, el metabolismo de la glucosa influye también en el grado de metilación de las histonas. El déficit de glucosa produce cambios de la metilación de varios residuos de H3; la insulina puede reducir la metilación de esta misma histona, así como revertir una situación de diabetes con altos niveles de glucosa. En este contexto, niveles elevados del factor de necrosis de tumor alfa (TNFα), como ocurre en modelos de obesidad, se relacionan con la metiltransferasa para histona 3 lisina 4 (H3K4) en promotores de genes involucrados en diabetes e inflamación.

En experimentos in vitro se ha comprobado el papel de la suplementación de SAM, donador final de grupos metilo, sobre el metabolismo de los polisacáridos mediante cambios en la metilación de la histona H3. Además de la dieta, otras situaciones, como la hipoxia, pueden alterar el equilibrio de la metilación de histonas.

 

Acetilación de histonas

Las histonas, en su cadena terminal de aminoácidos, sufren reacciones de acetilación y desacetilación, especialmente en sus residuos de lisina. Las enzimas catalizadoras de estas reacciones son las acetiltransferasas de histonas (HAT) y las deacetilasas de histonas (HDAC). El sustrato para la acetilación es la acetil coenzima A (acetil-CoA) mientras que el aceptor del residuo en la desacetilación es la coenzima A (CoA). Por lo tanto, cualquier factor que afecte la disponibilidad de acetil-CoA por parte de la célula, puede tener influencia sobre la acetilación de las histonas. La acetilación de las histonas confiere a la cromatina una conformación más laxa, accesible y, por lo tanto, transcripcionalmente más activa. Esta reacción puede darse tanto en el núcleo como en el citoplasma, con la histona ya conformada o mientras completa su estructura.

Por medio de la ingestión dietaria pueden consumirse distintos activadores e inhibidores potenciales de la acción de las acetiltransferasas. Entre los primeros destacan la glucosa y el etanol, pudiendo éste relacionar su acción hepatotóxica con alteraciones sobre las histonas. Como inhibidores destacan el ácido anacárdico de las nueces, el garcinol de la fruta kokum (Garcinia indica) y la curcumina de la cúrcuma, especia empleada en la elaboración del curry.

La desacetilación de histonas confiere a la cromatina normalmente, aunque no siempre, una conformación más compacta, inaccesible y, por lo tanto, transcripcionalmente menos activa. Las deacetilasas se clasifican como deacetilasas dependientes de cinc y deacetilasas dependientes de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD). Los niveles celulares de estas 2 moléculas pueden tener gran importancia en el proceso de desacetilación de las histonas.

La teofilina del té, el resveratrol (polifenol del vino tinto con propiedades neuroprotectoras y antioxidantes), las dietas ricas en sal y una dieta hipoenergética destacan como mediadores dietarios de la activación de las deacetilasas de histonas. Por el contrario, son inhibidores los compuestos organosulfurados procedentes del ajo, metabolitos derivados de vitamina E, sulforafanos de plantas de la familia de las crucíferas, isoflavonas con actividad antiestrogénica, nicotinamida y niveles elevados de glucosa.

 

Otras modificaciones de histonas

Además de la metilación y la acetilación de histonas, se han descrito otras modificaciones epigenéticas influidas por la ingestión de nutrimentos, entre las que destacan la ADP-ribosilación, la sumoilación, la fosforilación, la citrulinación, la isomerización de prolina y la biotinización.

ADP-ribosilación

Las histonas son modificadas de forma covalente por la unión de un residuo de ADP-ribosa en situaciones de estrés, como ante un exceso de radicales libres o agentes alcalinos, aunque la ADP-ribosilación también varía según el estado celular, la actividad o el grado de diferenciación. También puede darse poli-ADP-ribosilación, relacionada con la ruptura del DNA.

 

Sumoilación

Estas reacciones post-transcripcionales en la histona H4 de los mamíferos son importantes en el silenciado de la expresión. Algunas sustancias provenientes de la dieta, como el ácido ginkgólico y el anacárdico, pueden inhibir la sumoilación de proteínas.

 

Fosforilación

Esta reacción tiene lugar en residuos de los aminoácidos serina, treonina y tirosina. El efecto de esta modificación depende del estado celular y está asociado a la mitosis, muerte celular, replicación o recombinación, y puede inducirse mediante compuestos tóxicos, como derivados de benceno o bisfenol A, así como mediante situaciones metabólicas alteradas como la hipoxia.

 

Citrulinación

La conversión de una arginina en citrulina imposibilita la adición de grupos metilo en el residuo arginina, y la cromatina adopta un estado menos condensado.

 

Isomerización de prolina

El aminoácido prolina puede presentarse en forma cis o trans. La isomerasa necesaria para la reacción de conversión requiere que la siguiente serina o treonina estén fosforiladas. La isomerización está asociada a rutas metabólicas de proliferación celular y, por lo tanto, está siendo estudiada como posible predictor temprano de riesgo de cáncer.

 

Biotinización

Este proceso depende del aporte dietario de biotina, y está asociado a la proliferación celular de linfocitos y podría jugar un importante papel en la respuesta celular al daño del DNA.

 

La nutrigenómica se ha centrado en investigar el efecto de la nutrición sobre la expresión génica. La nueva perspectiva aportada por la epigenética ayuda a explicar los mecanismos no dependientes de la secuencia de nucleótidos por los que los nutrimentos pueden regular la expresión, abriendo una nueva oportunidad para comprender y tratar enfermedades como la obesidad y sus comorbilidades.

El estudio de los distintos estadios de predisposición o ventanas epigenéticas, la susceptibilidad a modificaciones en cada una de ellas y la posibilidad de regulación mediante nutrimentos específicos son los principales retos asociados al futuro cercano de la nutriepigenética. En los próximos años, la mejora de técnicas analíticas en esta área logrará despejar muchas de estas incógnitas, pudiéndose entonces integrar la epigenética y la nutriología mediante una intervención dietaria personalizada. Además, podría emplearse como una nueva herramienta para predecir el efecto o respuesta de una tratamiento dietario, dependiendo del patrón epigenético previo.

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