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Los 8 participantes a considerar en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 (III)

Estructura tridimensional de la insulinaParte 3 de 3

Implicaciones para la terapia

La revisión precedente de la patofisiología de la diabetes tipo 2 tiene importantes implicaciones terapéuticas. Primera, el tratamiento efectivo de la diabetes tipo 2 requerirá múltiples medicamentos utilizados en combinación para corregir los múltiples defectos patofisiológicos. Segunda, el tratamiento deberá estar basado en anormalidades patogénicas conocidas y no simplemente en la reducción de A1C. Tercera, la terapia debe ser iniciada temprano en la historia natural de la diabetes tipo 2, si es que la falla progresiva de la célula β desea ser prevenida.

Las actuales opciones terapéuticas se relacionan a 4 de los desarreglos patofisiológicos clave presentes en la diabetes tipo 2. Al nivel del hígado, tanto metformina y las TZDs son potentes sensibilizadores de insulina e inhiben la tasa incrementada de gluconeogénesis hepática que es característica de los pacientes diabéticos tipo 2. En el músculo, las TZDs son potentes sensibilizadores de insulina, mientras que la metformina es un sensibilizador de insulina muy débil. Dado que las TZDs trabajan a través de la ruta clásica de señalización de insulina, mientras que la metformina trabaja a través de la ruta de AMP quinasa, la terapia de combinación con TZD más metformina proporciona un efecto completamente aditivo para reducir el A1C y no se encuentra hipoglucemia porque estos medicamentos son sensibilizadores de insulina que no aumentan la secreción de la misma. En el tejido adiposo las TZDs son también excelentes sensibilizadores de insulina y son potentes inhibidores de la lipolisis. Las TZDs también movilizan efectivamente la grasa del músculo, el hígado y la célula β, por lo tanto disminuyendo la lipotoxicidad.

Al nivel de la célula β, solamente las TZDs han mostrado concluyentemente mejorar y preservar la función de la célula β, y demuestran durabilidad de control. Hay también evidencia de que los análogos de GLP-1 pueden preservar la función de la célula β a largo plazo. Sin embargo, los 2 medicamente más comúnmente prescritos a nivel mundial son las sulfonilureas y metformina, y ninguno de estos medicamentos ejercen un efectos significativamente protector en la célula β. Esta es una preocupación importante, dado que la falla progresiva de la célula β es la anormalidad patogénica primaria responsable del desarrollo de la diabetes manifiesta y la elevación progresa en A1C.

Principales tejidos donde los agentes antidiabéticos orales actúan

 

Sulfonilureas y metformina

El profesor Robert Turner, en el Estudio Prospectivo de Diabetes en el Reino Unido (UKPDS, por sus siglas en inglés), fue el primero en mostrar concluyentemente que las sulfonilureas no tenían un efecto protector en la célula β en pacientes diabéticos tipo 2 recientemente diagnosticados, en un estudio con duración de 15 años. Luego de una caída inicial en el A1C, los pacientes tratados con sulfonilurea experimentaron un deterioro progresivo en el control glucémico paralelo a la elevación en A1C en el grupo tratado convencionalmente. Más aún, en el UKPDS, las sulfonilureas no mostraron un efecto protector significativo contra complicaciones cardiovasculares ateroescleróticas y algunos estudios aún han sugerido que las sulfonilureas pueden acelerar el proceso aterogénico.

Similarmente, los pacientes tratados con metformina en el UKPDS, luego de una disminución inicial en AC, secundaria el efecto inhibidor de la biguanidina en HGP, también experimentaron un deterioro progresivo en el control glucémico.

Utilizando HOMA-β, se demostró que la elevación implacable en A1C observada tanto con sulfonilureas como con metformina, resultaba de una disminución progresiva en la función de la célula β y que alrededor de los 3 años, cerca del 50% de los pacientes diabéticos requirieron un agente farmacológico adicional para mantener la A1C por debajo de 7%.

Aunque hay alguna evidencia in vitro de que la metformina puede mejorar la función de la célula β y prevenir la apoptosis de la misma, los datos in vivo del UKPDS no apoyan dicho papel para la metformina en la preservación de la función de la célula β. Sin embargo, se ha demostrado en UKPDS que la metformina reduce los eventos macrovasculares, aunque de acuerdo a los estándares actuales, el número de sujetos diabéticos en tratamiento de metformina podría ser considerado inadecuado para justificar conclusiones sobre la protección cardiovascular.

Es especialmente notorio que el UKPDS fue diseñado originalmente como un estudio monoterapia. Sin embargo, después de 3 años fue evidente que ni la monoterapia con metformina ni la monoterapia con sulfonilureas eran capaces de prevenir la falla progresiva de la célula β y estabilizar el A1C en su nivel inicial. Por lo tanto, los investigadores alteraron el protocolo del estudio para permitir que la metformina fuera agregada al grupo de sulfonilurea, las sulfonilureas agregadas al grupo de metformina, y/o insulina agregada al grupo de sulfonilurea. Aunque la adición de un segundo agente antidiabético oral mejoró el control glucémico, luego de la disminución inicial de A1C, la falla progresiva de la célula β continuó y el A1C se elevó progresivamente.

La Prueba de Progresión de Resultado de Diabetes (ADOPT, por sus siglas en inglés) ha proporcionado resultados similares a los obtenidos con UKPDS. En pacientes diabéticos tipo 2 recientemente diagnosticados, tratados con gliburida, luego de una disminución inicial, la A1C se elevó continuamente debido a la falla progresiva de la función de la célula β. En contraste, la rosiglitazona causó una reducción inicial de A1C que estuvo largamente sostenida durante la duración de 5 años del estudio, debido a un efecto duradero para preservar la función de la célula β. La tasa de disminución en la función de la célula β fue 3.5 veces mayor en los pacientes tratados con gliburida que en los pacientes tratados con rosiglitazona. Aunque la metformina produjo un efecto más sostenido para disminuir la A1C que las sulfonilureas en ADOPT, también estuvo asociada con una elevación progresiva en A1C y una disminución progresiva en la función de la célula β después del primer año.

Otros estudios han confirmado que luego de una disminución inicial en A1C, una variedad de sulfonilureas, incluyendo gliburida, glimepirida y gliclazida, estuvieron asociadas con una disminución progresiva en la función de la célula β con la pérdida acompañante de control glucémico. No hay excepciones a esta pérdida consistente de control glucémico con las sulfonilureas luego de los 18 meses iniciales de terapia. Por lo tanto, esto demuestra concluyentemente que el efecto disminuidor de glucosa de las sulfonilureas no es duradero y que la pérdida de control glucémico está asociada con la falla progresiva de la célula β.

Estructura química de sulfonilureas y metforminas

TZDs

En contraste con las sulfonilureas, varios estudios a largo plazo con las TZDs presentan un cuadro muy diferente. Luego de una disminución inicial en A1C, la durabilidad del control glucémico es mantenida debido a la preservación de la función de la célula β en los pacientes diabéticos tipo 2. Además, otros estudios en sujetos con IGT demuestran que las TZDs previenen la progresión de IGT a diabetes tipo 2.  Rosiglitazona disminuye en un 62% el desarrollo de la diabetes tipo 2, mientras que pioglitazona muestra una reducción del 81% en la conversión de IGT a diabetes tipo 2.

Además su efecto sensibilizador de insulina, las TZDs tienen una acción importante para preservar la función de la célula β. La mejora en el índice de secreción de insulina/resistencia a la insulina (medición de la función de la célula β), se demostró tanto con el OGTT y en la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa. Resultados similares se han demostrado en otros estudios, en los cuales el desarrollo de diabetes en mujeres hispanas con una historia de diabetes gestacional fue disminuida entre 52% y 62%. Muchos estudios in vivo e in vitro con isletas humanas y de roedores han mostrado que las TZDs ejercen un efecto protector en la función de la célula β.

Estructura química de TZDs

Análogos de GLP-1

Se ha demostrado que las Incretinas también mejoran la función de la célulaβ y mantienen durabilidad del control glucémico. Estudiando pacientes diabéticos tipo 2 tratados con metformina y una edad promedio de 58 años con BMI de 30.5 Kg/m2, se les suministró insulina glargina (análogo de insulina de acción prolongada) o exenatida para reducir el A1C a 6.8%. Antes y después de 1 año, la secreción de péptido C fue evaluada con una pinza hiperglucémica de 80 minutos. Durante la pinza hiperglucémica repetida después de 1 año, tanto la primera (0-10 minutos) como la segunda (10-80 minutos) fases de la secreción de insulina fueron incrementadas 1.5 y 2.9 veces, respectivamente, en el grupo tratado con exenatida, contra el grupo tratado con glargina. La glargina incrementó en 31% la relación de respuesta de péptido C durante la pinza hiperglucémica realizada después de 1 año comparada con la pinza hiperglucémica realizada en la línea base. En contraste, la exenatida incrementó la relación más de 3 veces, demostrando un potente efecto de este análogo de GLP-1 para aumentar la función de la célula β.

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 32 semanas de duración, exenatida (10 µg b.i.d.) redujo A1C en 1.0%-1.2% y disminuyó marcadamente la elevación postprandial en la concentración plasmática de glucosa, mientras mantuvo la respuesta plasmática de insulina en niveles pre-tratamiento con exenatida. Consecuentemente, la relación ∆I/∆G se incrementó dramáticamente, indicando un robusto efecto en la función de la célula β. Un subjuego de estos sujetos fueron seguidos por 3.5 años y la disminución en A1C persistió. Sin embargo, no se sabe si los sujetos que no continuaron con esta extensión del estudio tenían las mismas características –como el nivel de control glucémico- que aquellos con continuaron con el seguimiento por 3.5 años. Estudios in vivo en roedores y estudios in vitro en isletas humanas cultivadas, han mostrado que exenatida puede expandir la masa de células β y prevenir la apoptosis de las isletas, respectivamente. Todavía debe determinarse si estos efectos para aumentar la masa de células β se observa en humanos. Independientemente de los cambios en la masa de las células β, queda claramente documentado un efecto importante de exenatida para aumentar la función de la célula β.

Además de su efecto en la célula β, exenatida y otros GLP-1 impactan benéficamente a otros 4 miembros del octeto ominoso: hígado (reducción en HGP), célula α (reducción de secreción de glucagón), gastrointestinal (reemplazo de respuesta GLP-1 deficiente) y cerebro (reducción del apetito con pérdida de peso). Es importante que el efecto estimulante de exenatida en la secreción de insulina se disipe cuando se logra la normoglucemia, minimizando así el efecto adverso de la hipoglucemia.

 

Inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV

No hay estudios a largo plazo que examinen el efecto de los inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV) en la función de la célula β. Sin embargo, en estudios a corto plazo, de varios meses y hasta 1 año, tanto sitagliptina como vildagliptina reducen la concentración postprandial de glucosa en plasma, mientras mantienen la respuesta plasmática de insulina, indicando un efecto positivo en la función de la célula β. Debe determinarse todavía se la mejora en la secreción de insulina será traducida en preservación de la función de la célula β en el largo plazo. Los inhibidores DPP-IV también disminuyen la secreción de glucagón, y en concierto con la elevación de insulina en plasma, esto lleva a la reducción de HGP basal. No ocurre hipoglicemia con los inhibidores DPP-IV, pero no suprimen el apetito o causan pérdida de peso.

Estructura química  de inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV

En resumen, la introducción de TZDs y análogos de GLP-1 en el mercado de la diabetes y su potencial para preservar la función de la célula β, ofrecen un nuevo acercamiento terapéutico para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

 

Algoritmo para el tratamiento de la diabetes tipo 2

El algoritmo de la Asociación Estadounidense para la Diabetes (ADA, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de la diabetes tipo 2, favorece un acercamiento terapéutico de fases que está basado en la reducción de la concentración plasmática de glucosa y no en las alteraciones patofisiológicas conocidas. Este dicta el inicio de la terapia con la modificación del estilo de vida más metformina para alcanzar un A1C por debajo de 7%. Si la meta no es alcanzada o si ocurre falla secundaria, el algoritmo de la ADA sugiere una de 3 opciones:

Primero es la adición de insulina basal, una opción con poca probabilidad de ser seleccionada por los médicos de atención primaria o la mayoría de los endocrinólogos y que difícilmente alcanzará el nivel deseado de control glucémico, de acuerdo a estudios bien diseñados por expertos en el campo de la terapia con insulina. Adicionalmente, todos estos estudios basados en insulina han estado asociados con una alta incidencia de hipoglucemia e importante ganancia de peso.

Segundo es la adición de una TZD, pero esta opción es poco probable de ser seleccionada debido a las preocupaciones surgidas en el algoritmo ADA sobre esta clase de medicamentos. Por lo tanto, el algoritmo ADA básicamente guía al médico a seleccionar una sulfonilurea como la elección por un segundo agente antidiabético. Adicionalmente, a los reembolsadores (compañías aseguradoras, principalmente) les agrada esta opción porque las sulfonilureas son poco costosas. Ni los análogos de GLP-1 ni los inhibidores DPP-IV están incluidos como una opción en el algoritmo de la ADA. Dado que ni las sulfonilureas ni la metformina ejercen algún efecto para preservar la función de la célula β, el 20% de la función de la célula β que estaba presente al momento del diagnóstico de diabetes se habrá perdido al tiempo de la falla de la terapia con sulfonilurea/metformina, y la mayoría de estos pacientes requerirá tratamiento con insulina. La terapia con insulina es difícil para la mayoría de los médicos de atención primaria, y aun en las manos de endocrinólogos experimentados, no es fácil lograr y mantener un A1C por debajo de 7% y ya no digamos por debajo de 6.5%, sin hipoglucemia significativa y ganancia de peso. Adicionalmente, es poco claro por qué uno debería iniciar la insulina antes de la exenatida, dado que la insulina raramente disminuye el A1C por debajo de 7% y está asociada con ganancia significativa de peso e hipoglucemia.

Recientemente se ha revisado el algoritmo terapéutico de la ADA, favoreciendo un acercamiento de 2 pasos, elevando las sulfonilureas al primer paso y son utilizadas si la dieta y el ejercicio más metformina no reducen el A1C por debajo de 7%. Desde el punto de vista patofisiológico, esto representa una importante paso hacia tras, dado que una abrumador cuerpo de evidencia médica demuestra concluyentemente que las sulfonilureas no preservan la función de la célula β y no alcanzan durabilidad del control glucémico. Aunque este algoritmo no es el declarado oficialmente por la ADA, es muy probablemente interpretado como tal por terceros involucrados en los pagos de tratamientos.

 

Algoritmo con base patofisiológica

Un algoritmo terapéutico alternativo está basado en las alteraciones patofisiológicas conocidas en la diabetes tipo 2. Este algoritmo proporciona un acercamiento más racional y es más factible de producir un efecto duradero a largo plazo. Este algoritmo inicia el tratamiento con modificación de estilo de vida más una terapia de triple combinación con medicamentos conocidos por mejorar la sensibilidad a la insulina (TZDs y metformina) y, más importante, con medicamentos conocidos por preservar la función de la célula β (TZDs y exenatida). Adicionalmente, una meta más racional de la terapia debe ser un A1C por debajo de 6.0%, ya que DPP nos ha enseñado que tanto como el 12% de los individuos con IGT y una A1C de 6.0% ya presentan antecedentes de retinopatía diabética.

Se puede comparar el algoritmo de la ADA con el algoritmo basado en patofisiología. Muchos estudios, incluyendo el UKPDS, han mostrado que la terapia de etapas metformina/sulfonilurea no alcanza un control glucémico duradero. Por el contrario, las TZDs y los análogos de GLP.1, cuando se usan como monoterapia, han mostrado un efecto más duradero; cuando se usan en combinación, podría hipotetizarse un efecto aún más duradero en la función de la célula β y en la reducción de A1C, aunque esto todavía debe confirmarse. Ni las sulfonilureas ni la metformina han mostrado preservación de la función de la célula β. La hipoglucemia es común con las sulfonilureas y la insulina y esto prohíbe alcanzar la meta óptima de A1C por debajo de 6.0%, y aun un A1C por debajo de 7.0% (meta recomendada por la ADA). En contraste, la hipoglucemia es poco común con los sensibilizadores de insulina y los análogos de GLP-1, permitiendo al médico titular estos medicamentos a dosis máximas para reducir el A1C por debajo de 6.0%. Finalmente, la ganancia de peso es común con la terapia de sulfonilurea e insulina, mientras que la pérdida de peso es la norma con exenatida, a la vez que exenatida bloquea la ganancia de peso que está asociada con las TZDs.

En resumen, aunque este cambio de paradigma, basado en patofisiología, representa un nuevo acercamiento al tratamiento de la diabetes tipo 2, está substanciado por un vasto cuerpo de estudios científicos y clínicos. Dado que este algoritmo está basado en la reversión de los defectos patofisiológicos conocidos, tiene una elevada probabilidad de alcanzar un control glucémico duradero. Si la concentración plasmática de glucosa puede ser mantenida dentro del rango normal no diabético, las complicaciones microvasculares de la enfermedad, que requieren tratamientos costosos y están asociadas con morbilidad y mortalidad importantes, pueden ser prevenidas. Aún más importante, esto mejorará la calidad de vida de los pacientes diabéticos.

Diferentes mezclas de insulina utilizadas en terapiaSubir

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