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Hormonas gastrointestinales y el hipotálamo en la regulación del apetito

La obesidad es el resultado de un desbalance entre la ingestión y el gasto de energíaSe estima que para el año 2015, habrá aproximadamente 2,300 millones de adultos son sobrepeso a nivel mundial, y más de 700 millones de obesos. Existe evidencia clara que muestra una relación entre la obesidad y un incremento en el riesgo de diabetes, eventos cardiovasculares, infarto, cáncer y apnea obstructiva del sueño, así como enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. La obesidad es debida a un estado en el cual la ingestión de energía excede el gasto de energía  por un periodo prolongado. En sujetos normales, el peso corporal es estrechamente regulado a pesar de variaciones diarias en el consumo de alimento y en el gasto de energía. Sin embargo, dado que este sistema evolucionó para conservar energía, tiene una tendencia hacia la conservación de ésta.

Las señales que transmiten la información como el estado nutricional y el estado de energía corporales, convergen dentro del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés). En los humanos, es notable que los factores psicológicos y emocionales puedan dirigir el consumo de alimento en exceso de la necesidad actual. Adicionalmente, los estilos de vida actuales incluyen alimentos palatables fácilmente accesibles y niveles reducidos de actividad física. En casos raros, existen también mutaciones dentro de los genes que codifican las hormonas regulares del apetito conocidas, resultando en la obesidad.

Aunque los tratamientos farmacológicos y conductuales actuales para la obesidad resultan en la pérdida inicial de peso, el efecto es transitorio y seguido por reganancia de peso, al no lograrse una modificación sustancial en el estilo de vida. Esto refleja los sistemas complejos involucrados en la regulación del apetito, para evitar grandes fluctuaciones en el peso corporal. En contraste, la cirugía de bypass gástrico es un tratamiento establecido y efectivo para la obesidad y resulta en pérdida sostenida de peso. Sin embargo, este tratamiento es limitado debido a tasas significativas de complicaciones. Aunque el mecanismo para la pérdida de peso a largo plazo luego de la cirugía bariátrica todavía debe ser determinado, varias hormonas gastrointestinales han sido implicadas. Por ejemplo, una disminución en los niveles en circulación de grelina y un incremento en péptido YY (PYY, por sus siglas en inglés) y en el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1, por sus siglas en inglés, también conocido como péptido tipo glucagón 1) han sido encontrados luego de la cirugía de bypass gástrico.

Por tanto, la habilidad para replicar el perfil de hormonas gastrointestinales asociado con la cirugía de bypass gástrico utilizando intervenciones farmacológicas podría ofrecer un tratamiento prometedor para la obesidad.

 

Control hipotalámico de la alimentación

El hipotálamo juega un importante papel en el control del apetito. Basándose en experimentos en lesiones tempranas del hipotálamo, se creía que el área hipotalámica lateral (LHA, por sus siglas en inglés) era el “centro del hambre” y que el núcleo hipotalámico ventromedial (VMN, por sus siglas en inglés) actuaba como el “centro de saciedad”. Sin embargo, ahora se ha demostrado que muchos más núcleos hipotalámicos y circuitos neuronales están intrincadamente involucrados en la regulación del apetito, interactuando con el tallo cerebral y los centros corticales superiores. En adición a señales periféricas transmitidas vía el tallo cerebral y el nervio vago, algunos autores han sugerido la presencia de una barrera sangre-cerebro (BBB, por sus siglas en inglés) incompleta en la eminencia media del hipotálamo y el area postrema del tallo cerebral, permitiendo a los factores periféricos en circulación el acceso directo al CNS.

Dentro del núcleo arcuato (ARC, por sus siglas en inglés, también llamado núcleo infundibular) del hipotálamo, hay dos poblaciones neuronales con efectos opuestos en la ingestión de alimento: las neuronas que co-expresan el neuropéptido Y (NPY, por sus siglas en inglés) y el péptido relacionado a agouti (AgRP, por sus siglas en inglés) estimulan la ingestión de alimento, mientras que las neuronas co-expresando pro-opiomelanocortina (POMC, por sus siglas en inglés) y el transcripto regulador por cocaína y anfetamina (CART, por sus siglas en inglés) suprimen la alimentación. Ambas poblaciones se proyectan al núcleo paraventricular (PVN, por sus siglas en inglés), aunque el ARC también se comunica con otros núcleos hipotalámicos como el núcleo dorsomedial (DMN, por sus siglas en inglés), LHA y VMN.

Dentro de las neuronas POMC, la hormona estimulante del α-melanocito (α-MSH, por sus siglas en inglés) es producía y ésta se une a los receptores de melanocortina 4 (MC4R, por sus siglas en inglés) en el PVN para suprimir la ingestión de alimento. Consistente con esto, los ratones MC4R noqueados exhiben hiperfagia y obesidad. Similarmente, mutaciones MC4R en humanos dan cuenta de aproximadamente 6% de la obesidad severa de inicio temprano y más de 70 diferentes mutaciones han sido asociadas con la obesidad. Se ha encontrado que variantes comunes cercanas al gen MC4R influyen en la masa grasa, el peso y el riesgo de obesidad.

En contraste con el papel establecido de MC4R en la ingestión de alimento, el papel de MC3R en el control del apetito es todavía poco claro. Los ratones deficientes en MC3R muestran masa grasa corporal incrementada y una masa magra corporal reducida, pero los agonistas selectivos para MC3R no tienen efecto en la alimentación.

La expresión neuronal de CART en el ARC se colocaliza con POMC y los estudios animales han demostrado que la administración intracerebroventricular (ICV, por sus siglas en inglés) de CART inhibe la alimentación, mientras que la inyección ICV de antisuero CART incrementa la ingestión de alimento. Interesantemente, CART inyectado directamente en el PVC o ARC de ratas en ayuno causa un incremento en el consumo de alimento en 1-4 horas, sugiriendo que CART tiene efectos alternativos en la ingestión de alimento, dependiendo del sitio de administración.

Las neuronas NPY/AgRP tienen extensas proyecciones dentro del hipotálamo, incluyendo PVN, DMN y LHA. La inyección ICV de NPY estimula la ingestión de alimento en ratas, y las inyecciones diarias repetidas de NPY resultan en hiperfagia crónica y una ganancia incrementada de peso. El efecto orexigénico de NPY es mediado por estimulación de Y1R e Y5R hipotalámicos en adición a la inhibición local de neuronas POMC en el ARC. Adicionalmente, AgRP actúa como un antagonista selectivo de MC3R y MC4R en el PVN. Hay también evidencia de que las neuronas NPY/AgRP y POMC/CART son influenciadas por leptina, insulina, glucosa, aminoácidos y ácidos grasos en circulación.

Además de recibir proyecciones de NPY/AgRP y POMC/CART del ARC, el PVN también contiene la hormona anoréctica liberadora de tirotropina y la hormona liberadora de corticotrofina (también llamada corticotropina). La destrucción del PVN causa hiperfagia y obesidad.

Otros núcleos dentro del hipotálamo están también implicados en el control de la ingestión de alimento. El LHA contiene las hormonas orexigénicas, hormona concentradora de melanina y orexina, y el DMN recibe proyecciones de NPY/AgRP del ARC. En el VMN, el factor neurotrófico (también llamado neurotrópico) derivado de cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés) es altamente expresado y suprime la ingestión de alimento a través de señalización MC4R. La eliminación selectiva de BDNF resulta en obesidad.

 

Tallo cerebral

Dentro del tallo cerebral, el complejo dorsal vagal (DVC, por sus siglas en inglés) es crucial en la interpretación y transmisión de señales periféricas tales como las aferentes del vago procedentes del intestino y con destino en el hipotálamo. El DV consiste del núcleo motor dorsal del vago (DVN, por sus siglas en inglés), area postrema (AP, por sus siglas en inglés) y el núcleo del tractus solitarius (NTS, por sus siglas en inglés). Los aferentes vagales del intestino transportan información como la distensión gástrica, niveles de hormonas gastrointestinales y ácidos grasos intestinales. La transección de todas las fibras sensoriales intestinales resulta en un incremento en el tamaño de la comida y en la duración de la misma.

Dentro del tallo cerebral, se ha demostrado que las neuronas aferentes vagales expresan una variedad de receptores, incluyendo colecistoquinina (CCK, por sus siglas en inglés) 1R y CCK2R (en los cuales actúan tanto CCK como gastrina), Ob-R, GLP-1 y GLP-2R, receptor de secretagogo de hormona de crecimiento (GHS, por sus siglas en inglés) -R1 en el cual actúa grelina, y el receptor de orexina (OX-R1, por sus siglas en inglés).

La expresión de los receptores de leptina e insulina, y de los mecanismos sensibles a la glucosa en el tallo cerebral, es similar a la vista en el hipotálamo. Hay también poblaciones neuronales que regulan el apetito, tales como neuronas POMC, que existen dentro del NTS. Estas demuestran activación del  transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT-3, por sus siglas en inglés) en respuesta a la administración de leptina. Adicionalmente, la administración de leptina en el complejo dorsal vagal suprime la ingestión de alimento.

Por lo tanto, las señales de la periferia tienen papeles pivotales en la transmisión de información, vía fibras vagales aferentes, al tallo cerebral caudal o directamente al hipotálamo para modificar el apetito.

 

Sistema de recompensa

Se cree que las rutas corticolímbicas son responsables del comportamiento de alimentación asociado a recompensa. Los receptores endocannabinoides y opioides están ampliamente distribuidos dentro del CNS y juegan un papel importante en el incremento de alimentación relativa a recompensa. La administración de agonista del receptor µ-opioide en el nucleus accumbens estimula preferencialmente la ingestión de una dieta alta en grasa cuando tanto la dieta con grasa y la dieta con carbohidrato están presentes simultáneamente. El antagonista del receptor endocannabinoide rimonabant fue hasta hace poco utilizado como tratamiento para la obesidad; sin embargo, efectos siquiátricos secundarios inaceptables obligaron al retiro del medicamento. Es interesante que se ha demostrado que leptina reduce los niveles de endocannabinoides en el hipotálamo.

 

Tracto gastrointestinal

El tracto gastrointestinal (GI, por sus siglas en inglés) se conoce como el órgano endócrino más grande en el cuerpo. Más de 30 genes de hormonas gastrointestinales son expresados y más de 100 péptidos bioactivos son producidos en el tracto GI. La anticipación de una comida y la presencia de alimento en el estómago y en el intestino delgado estimulan la secreción de muchas de estas hormonas del intestino a través de estímulos mecánicos y químicos. Estas señales están involucradas en la iniciación de la ingestión de alimento así como en la terminación de las comidas. El efecto saciador causado por la distensión del estómago forma la base del uso de balón gástrico en humanos como un tratamiento para la obesidad, aunque los datos a largo plazo de mantenimiento de pérdida de peso utilizando este método han sido desalentadores.

Relación entre tallo cerebral, hipotálamo, áreas corticales y sistema de recompensa que controlan el apetito

 

Hormonas gastrointestinales

Péptido tirosina tirosina (PYY)

PYY fue aislado por primera vez como un péptido de 36 aminoácidos del intestino delgado superior porcino y es un miembro de la familia de péptidos del polipéptido pancreático (PP-fold, por sus siglas en inglés). Esta familia también incluye a NPY y al polipéptido pancreático (PP, por sus siglas en inglés). Los péptidos PP-fold actúan vía receptores acoplados a proteína G: Y1, Y2, Y4, Y5 y Y6. Dos formas en circulación de PYY son liberadas por células L en el intestino distal: PYY (1-36) y PYY (3-36). PYY (3-36), la mayor forma en circulación, es producido por separación de los residuos tirosina-prolina N-terminal de PYY (1-36), por la enzima dipeptidil-peptidasa IV (DPPIV, por sus siglas en inglés). PYY (3-36) se une con la mayor afinidad al Y2R hipotalámico, causando una reducción en la ingestión de alimento. También se une a otros receptores Y, aunque con mucho menor afinidad.

Las concentraciones de PYY en circulación son bajas en el estado de ayuno y se incrementan rápidamente luego de una comida, alcanzando su pico 1-2 horas después, y permaneciendo elevadas por varias horas. La ingestión de grasa resulta en mayor liberación de PYY que la observada con la ingestión de comidas de carbohidratos o proteínas con un contenido energético similar. La administración periférica de PYY causa una disminución en la ingestión de alimento así como una disminución en la ganancia de peso corporal en ratas. Similarmente, tanto en humanos delgados como obesos, la infusión de PYY reduce el apetito y el consumo de alimento.

Además del efecto anoréctico de PYY en el consumo de alimento, también incrementa el gasto de energía y retrasa el vaciado gástrico en ratones. Aunque los estudios de los niveles en circulación de PYY en personas obesas y delgadas han sido conflictivos, algunos investigadores han encontrado que en los sujetos obesos, los niveles en circulación de PYY son bajos. En contraste, los niveles de PYY en pacientes son anorexia nervosa se reportan como elevados. Las personas obesas también tienen una elevación deficiente en PYY luego de una comida, resultando posiblemente en una saciedad deteriorada y por tanto en mayor consumo de alimento.

Los efectos anorécticos de PYY (3-36) pueden actuar directamente vía una barrera sangre-cerebro (BBB) incompleta en la eminencia media del hipotálamo, vía rutas vagal-tallo cerebral-hipotalámicas, o ambas. La administración periférica de PYY (3.36) incrementa la expresión c-fos (un marcador de activación neuronal) en el ARC y la inyección directa de PYY (3.36) en el ARC inhibe la ingestión de alimento. Este efecto es posiblemente mediado a través de Y2R, dado que el efecto anoréctico de la administración periférica de PYY (3-36) es abolido en los ratones Y2R-nulo y la inyección intra-arcuato de un agonista selectivo de Y2R también reduce la ingestión de alimento. Adicionalmente, parece que el efecto anoréctico de la administración periférica de PYY (3-36) en ratas se debe en parte a la señalización aferente vagal, dado que el efecto es abolido luego de vagotomía subdiafragmática bilateral y transeccionado de la ruta tallo cerebral-hipotalámica.

En contraste con la administración periférica e intra-arcuato de PYY (3-36), cuando se administra en el tercer ventrículo del cerebro o directamente en PVN, PYY (3-36) demuestra un incremento en la ingestión de alimento. Esto puede ser debido a los efectos de NPY en Y1R e Y5R, cuya estimulación parece causar un incremento en la ingestión de alimento. Por lo tanto, PYY parece tener diferentes efectos en la ingestión de alimento, dependiendo del sitio de administración.

 

Polipéptido pancreático (PP)

El PP es secretado de las células PP en las isletas pancreáticas de Langerhans y se piensa que reducen la ingestión de alimento directamente a través de Y4R en el tallo cerebral y el hipotálamo.  Puede también actuar vía el nervio vago para reducir la ingestión de alimento dado que los efectos anorécticos de PP son abolidos por vagotomía en roedores. La expresión de Y4R se encuentra en AP, NTS, DVN, ARC y PVN. Un estudio de autoradiografía también identificó sitios de unión PP saturables en el núcleo interpeduncular, AP, NTS y DVN, sugiriendo que el mayor sitio de acción de PP es en el tallo cerebral. En una forma similar a PYY, PP demuestra efectos diferenciales en la ingestión de alimento dependiendo de la ruta de administración. Cuando se da periféricamente, PP actúa como una hormona anoréctica, mientras que la administración CNS estimula la ingestión de alimento; esto puede ser debido a una diferencia en la distribución de receptor o de los sitios de activación, aunque el mecanismo exacto no está claro.

Las concentraciones de PP en circulación se elevan después de una comida en proporción a la carga energética. Aunque las diferencias en los niveles en circulación de PP entre personas delgadas y obesas han sido conflictivas, algunos estudios han demostrado niveles significativamente más bajo en sujetos obesos. En ratones, la administración periférica aguda y crónica de PP reduce la ingestión de alimento. En los ratones ob/ob deficientes en leptina, la inyección intraperitoneal repetida de PP disminuye la ganancia de peso corporal y aminora la resistencia a la insulina y la hiperlipidemia. Adicionalmente, los ratones transgénicos que sobre-expresan PP son delgados y demuestran una reducción en el consumo de alimento. En los sujetos humanos de peso normal, la infusión intravenosa de PP resulta en una reducción del 25% en el consumo de alimento en 24 horas. Aunque PP podría ser un objetivo potencial en la búsqueda de medicamentos anti-obesidad, es raídamente degradado en circulación y por el tanto el desarrollo de agonistas de Y4 ha sido más exitoso.

 

Péptido tipo glucagón 1 (GLP-1)

GLP-1, GLP-2, oxintomodulina (OXM, por sus siglas en inglés) y glucagón son péptidos derivados de proglucagón. Proglucagón es expresado en el páncreas, las células L del intestino delgado y en el NTS del tallo cerebral. Glucagón es producido en el páncreas, mientras que OXM, GLP-1 y GLP-2 son los principales productos en el cerebro y el intestino.

GLP-1 es co-secretado con PYY en las células L del intestino y tiene un potente efecto incretino, estimulando la secreción de insulina en una manera dependiente de glucosa. Adicionalmente, GLP-1 posee efectos tróficos en las células β pancreáticas. La degradación y eliminación renal de DPIV rápidamente inactiva y remueve GLP-1 de la circulación plasmática, resultando en una vida media de 1-2 minutos.

GLP-1 tiene 2 formas biológicamente activas, GLP-1 (7-37) y GLP-1 (7-36)-amida, siendo esta última la principal forma en circulación en humanos. GLP-1 ejerce su efecto en el GLP-1R para estimular la actividad de adenilil-ciclasa y la producción de cAMP. La expresión de GLP-1R está ampliamente distribuida, particularmente en el cerebro, el tracto GI y el páncreas. Los niveles en circulación de GLP-1 se elevan después de una comida y caen en el estado de ayuno. La evidencia reciente también sugiere que los niveles se elevan en anticipación a una comida.

GLP-1 reduce la ingestión de alimento, suprime la secreción de glucagón y retrasa el vaciado gástrico. La infusión intravenosa de GLP-1 resulta en una reducción dosis-dependiente en la ingestión de alimento tanto e sujetos de peso normal como en obesos, aunque los sujetos obesos tienen una respuesta GLP-1 postprandial incompleta, comparados con los sujetos delgados.

El exendin-4, un péptido natural de la saliva del lagarto monstruo de Gila, es un agonista de GLP-1R resistente a DPPIV. Ha sido autorizado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y ha mostrado reducir la ingestión de alimento y el peso corporal, y mejora el control glicémico. La preparación de GLP-1 subcutánea, liraglutide, de administración diaria, ha sido desarrollada, demostrando mayores mejoras en el control glicémico que exenatide dado 2 veces al día.

 

Péptido tipo glucagón 2 (GLP-2)

Como GLP-1, GLP-2 es liberado de las células enteroendócrinas en una manera dependiente de nutrimento. GLP-2  ha mostrado no tener efecto en la ingestión de alimento en estudios agudos o crónicos, tanto en roedores como en humanos. Sin embargo, GLP-2 tiene un efecto trófico intestinal y la administración subcutánea crónica de GLP-2 estimula la proliferación de células crípticas. Como tal, se han desarrollados análogos de GLP-2 para emplearse en pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino. Adicionalmente, algunos estudios han demostrado una reducción en el vaciado gástrico en humanos por acción de GLP-2, aunque el efecto no es tan potente como con GLP-1.

 

Oxintomodulina (OXM)

OXM es otro producto del gen proglucagón y es liberada de las células L del intestino en respuesta al alimento ingerido y en proporción a la ingesta energética. La administración de OXM reduce la ingestión de alimento e incrementa el gasto de energía tanto en roedores como en humanos. OXM tiene afinidad relativamente baja por el GLP-1R, uniéndose aproximadamente 50 veces menos fuerte que GLP-1. Sin embargo, el efecto anoréctico puede ser bloqueado por el antagonista de GLP-1R exendina (9-39) y es abolido en los ratones GLP-1R nulos, sugiriendo que OXM media sus efectos vía el GLP-1R. Alternativamente, puede haber un receptor no identificado todavía a través del cual OXM media un efecto anoréctico. Ciertamente, varias acciones de OXM parecen ser independientes del GLP-1R; por ejemplo, los efectos cardiovasculares de OXM son preservados en los ratones GLP-1R noqueados. Como GLP-1, OXM es inactivada por DPPIV, por lo que se están desarrollando análogos de OXM, los cuales son resistentes a la degradación por DPPIV, como potenciales tratamientos para la obesidad.

 

Glucagón

Glucagón es producido por las células α de las isletas pancreáticas. En contraste con GLP-1 e insulina, la hipoglucemia causa un incremento en la secreción de glucagón, resultando en glucogenolisis hepática. La administración intraperitoneal y subcutánea de glucagón en ratas reduce la ingestión de alimento y el tamaño de la comida, además de reducir la ganancia de peso corporal. Recientemente se han demostrado los efectos benéficos de un co-agonista de glucagón y GLP-1 en la obesidad en roedores.

 

Grelina

Grelina es la única hormona gastrointestinal orexigénica conocida. Fue inicialmente identificada como un ligando endógeno para el receptor de secretagogo de hormona de crecimiento (GHS-R, por sus siglas en inglés) en el estómago de la rata. Sin embargo, el GHS-R es también expresado en el ARC hipotalámico y los niveles de grelina en circulación se incrementan antes de las comidas y caen rápidamente después de alimentarse. Tanto la administración CNS como periférica de grelina incrementan el consumo de alimento y el peso corporal, con una reducción en la utilización de grasas en los roedores. Los niveles plasmáticos de grelina en ayuno son elevados en los pacientes con anorexia nervosa y en sujetos con pérdida de peso inducida por la dieta, mientras que los sujetos obesos presentan niveles más bajos de grelina en ayuno así como una menor supresión postprandial de grelina.

La administración periférica de grelina incrementa la expresión c.fos en las neuronas NPY/AgRP del ARC y ablación de las neuronas AgRP y NPY abole completamente el efecto orexigénico de la grelina. Cuando se administra centralmente, la grelina causa la activación de c-fos en varios núcleos clave del apetito, incluyendo el PVN y DMN. Adicionalmente, la actividad c-fos es incrementada en el tallo cerebral, particularmente en el NTS y en AP. El GHS-R es expresado en el nervio vago y el bloqueo del nervio vago aferente gástrico en ratas abole la alimentación inducida por grelina y previene la elevación en la expresión de c-fos en el ARC inducida por grelina, sugiriendo un papel para esta ruta en la mediación de algunas de las acciones orexigénicas de grelina.

 

Colecistoquinina (CCK)

CCK fue la primera hormona gastrointestinal en la que se demostró que modulaba la ingestión de alimento. CCK es secretada postprandialmente de la célula I del intestino delgado a la circulación con una vida media en plasma de pocos minutos. Los niveles de CCK se elevan rápidamente, alcanzando un pico dentro de los 15 minutos siguientes a la comida. También se porta que reduce la ingestión de alimento en humanos y roedores.

Hay 2 subtipos de receptor CCK: CCK1 y CCK2, siendo ambos receptores ampliamente distribuidos en el cerebro, incluyendo el tallo cerebral y el hipotálamo. La acción anoréctica parece estar principalmente mediada a través de CCK1R en los aferentes vagales. Aunque la infusión intermitente de CCK a ratas al inicio de cada comida reduce el tamaño de ésta, esto es compensado por un incremento en la frecuencia de alimentación. Adicionalmente, la infusión intraperitoneal continua de CCK utilizando minibombas osmóticas no suprime la ingestión de alimento en ningún punto de tiempo por un periodo de 2 semanas.

 

Amilina o polipéptido amiloide de las isletas (IAPP)

La amilina es almacenada y liberada junto con insulina en respuesta al consumo de alimento. Los niveles en circulación de amilina son mayores en los sujetos obesos que en los delgados. La administración de amilina reduce la ingestión de alimento y el peso corporal, y se ha demostrado que mejora el control glicémico y causa pérdida de peso en pacientes con diabetes tipo 2. La acción anoréctica de la amilina parece estar asociada con el sistema de serotonina, el sistema de histamina y el sistema dopaminérgico en el cerebro así como con la inhibición de la liberación de NPY.

 

Señales periféricas de adiposidad

Las señales de adiposidad están involucradas en la regulación a largo plazo del balance de energía, mientras que los péptidos gastrointestinales modulan la ingestión de alimento una comida a la vez.

 

Insulina

Los niveles en circulación de insulina y leptina son proporcionales al tejido adiposo y están involucrados en la regulación a largo plazo del balance de energía. La insulina es sintetizada en las células β del páncreas y secretadas rápidamente después de una comida. La insulina en circulación cruza la BBB en una manera dependiente de la dosis por un mecanismo saturable mediado por receptor y actúa en el ARC en donde los receptores de insulina están altamente expresados. La administración ICV de insulina resulta en una supresión dosis-dependiente del consumo de alimento y de ganancia de peso corporal en babuinos y roedores. La administración de oligodesoxinucleótidos antisentido dirigidos a la proteína precursora del receptor de insulina en el ARC resulta en hiperfagia y en incremento de masa grasa en ratas. Adicionalmente, la administración central de insulina suprime el incremento inducido por ayuno en los niveles de mRNA de NPY e incrementa la expresión de mRNA de POMC.

 

Leptina

El gen obeso codificando para leptina fue aislado en 1994. La leptina es secretada por adipocitos con niveles en circulación proporcionales a la masa grasa. La leptina es secretada en un patrón diurno y pulsátil, con un pico en la noche. Saltarse una comida por 6.5 horas resulta en un cambio de 5-7 horas en el ritmo de leptina, indicando que el patrón de secreción de leptina es dependiente de la alimentación durante el día, más que del reloj circadiano endógeno. Sin embargo, los niveles circulantes de leptina no parecen cambiar agudamente luego del consumo de alimento.

La leptina es transportada a través de la BBB por un sistema saturable y ejerce su efecto anoréctico vía el ARC. En el ARC, tanto las neuronas NPY/AgRP como las POMC/CART expresan receptores de leptina. La leptina inhibe las neuronas NPY/AgRP y activa las neuronas POMC/CART, lo que resulta en una menor ingestión de alimento y en un incremento en el gasto de energía.

Entre los 3 tipos de receptores de leptina, se cree que el receptor Ob-Rb, que es altamente expresado en el hipotálamo, es el principal receptor involucrado en la regulación del apetito. Los ratones db/db, causados por mutación en el receptor Ob-Rb, tienen un fenotipo obeso. Adicionalmente, los ratones deficientes en leptina ob/ob exhiben hiperfagia y obesidad, que pueden ser revertidas por tratamiento con leptina. En niños obesos con deficiencia congénita de leptina, la administración subcutánea de leptina recombinante reduce la masa grasa, la hiperinsulinemia y la hiperlipidemia. Sin embargo, la obesidad en humanos está con frecuencia asociada con altos niveles de leptina y no responde a la leptina exógena. Esta resistencia a la leptina puede ser atribuible a transducción reducida de la señal del receptor de leptina o a una habilidad deteriorada de la BBB para transportar leptina.

 

La obesidad es el resultado de un desbalance entre la ingestión y el gasto de energía. El control del consumo de alimento y del metabolismo es mantenido por rutas y circuitos neuronales complejos, mismos que reciben señales periféricas como las hormonas gastrointestinales. Estas pueden actuar directamente en el hipotálamo o tallo cerebral vía la circulación o a través de aferentes vagales al tallo cerebral.  Para detener y solucionar la actual pandemia de obesidad, es urgente el desarrollo de un tratamiento farmacológico efectivo. El entendimiento profundo de la patogénesis de la obesidad y del papel de estas hormonas gastrointestinales en la regulación del apetito es esencial. Elucidar el mecanismo por el cual las hormonas gastrointestinales contribuyen a la pérdida de peso a largo plazo podría proporcionar una oportunidad real de desarrollar tratamientos exitosos para los pacientes obesos.

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