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Características fisiológicas y metabólicas de los adipocitos viscerales

Corte abdominal, donde se observa la grasa visceralLa obesidad abdominal es reconocida como un fuerte predictor de los desórdenes metabólicos asociados con la obesidad. El exceso en la acumulación visceral de grasa, también conocido como obesidad intra-abdominal o visceral, está fuerte e independientemente asociado con la alteración metabólica como la resistencia a la insulina, hipertensión y dislipidemia, los cuales son importantes factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular. Se ha encontrado que características específicas de los depósitos de tejido adiposo visceral, que incluye grasa omental, mesentérica y retroperitoneal, están relacionados con o llevan a alteraciones metabólicas.

 

Tamaño del adipocito

De acuerdo al tamaño de sus gotas de triglicéridos, la población madura de adipocitos de un depósito dado mostrará importantes diferencias en el tamaño celular. Estas diferencias varían como una función del estado nutricio del individuo. El tamaño promedio del adipocito también varía de acuerdo al sexo, nivel de adiposidad y la localización anatómica del depósito de tejido adiposo. En ambos sexos, los adipocitos omentales y subcutáneos se vuelven más grandes con la obesidad, pero el tamaño del adipocito alcanza una meseta en los sujetos masivamente obesos. En mujeres con peso normal hasta las moderadamente obesas, los adipocitos omentales son 20%-30% más pequeños que los adipocitos subcutáneos.

Los adipocitos omentales y subcutáneos alcanzan un tamaño similar a valores muy elevados de índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés), por arriba de 60 Kg/m2 . Cuando las mujeres alcanzan la menopausia, las diferencias en los depósitos omental y subcutáneo parecen estar atenuadas porque el tamaño de los adipocitos omentales, pero no los subcutáneos, es aumentado. En los hombres, los adipocitos omentales y subcutáneos tienen un tamaño celular similar a través de casi todo el rango de adiposidad. Adicionalmente el tamaño máximo del adipocito es más bajo en el hombre (≈120 µm) que en la mujer (≈140 µm).

Dado que el tamaño de la célula grasa es una determinante crítica de la función del adipocito, estas diferencias relacionadas al sexo, el depósito y la adiposidad podrían jugar un papel importante en la variación de la función de la célula adiposa en varios compartimientos de grasa.

 

Metabolismo del adipocito

Se sabe que la respuesta del tejido adiposo a los agonistas lipolíticos es diferente en los compartimientos visceral y subcutáneo. Otra vez, uno de los principales determinantes de estas diferencias regionales es el tamaño del adipocito. Los estudios que valoran las diferencias en el metabolismo del adipocito entre adipocitos pequeños y grandes en el mismo depósito de tejido adiposo de un individuo determinado, han mostrado que la lipólisis, la síntesis de lípidos y la captura de glucosa, así como la expresión génica, son fuertemente influenciados por el tamaño del adipocito. Consecuentemente, la hipertrofia del adipocito en un depósito dado de tejido adiposo, lleva a altas tasas de síntesis de lípidos, aumento en la lipolisis y por lo tanto, un incremento en el flujo de ácidos grasos a través de la membrana celular.

Consistente con el hecho de que los adipocitos del compartimiento omental de grasa son más pequeños que aquellos del compartimiento subcutáneo de grasa en mujeres, la lipolisis basal en este depósito es más baja en el primero que en el segundo. Por tanto, en las mujeres, y posiblemente en los hombres muy magros, se cree que el tejido adiposo visceral, al menos en la condición basal, no es un contribuidor importante a los ácidos grasos libres (FFA, por sus siglas en inglés) en circulación. Sin embargo, comparado con el depósito subcutáneo de tejido adiposo, la lipólisis en la grasa omental es más responsiva a la estimulación del agonista β-adrenérgico y menos a la supresión de la insulina. Dado que la obesidad abdominal está caracterizada por un exceso de estímulo lipolítico positivo y resistencia a la insulina, la contribución de este tejido altamente responsivo a la poza en circulación de FFA es posiblemente incrementada en dicha condición. En consecuencia, el flujo incrementado de FFA puede alterar preferencialmente el metabolismo del hígado, ya que este depósito es drenado por el sistema de la vena portal.

En los hombres, la actividad lipolítica es mayor que la observada en las mujeres, pero no se ha observado una diferencia regional. Por tanto, en valores absolutos, se liberan más FFA hacia la circulación de la vena portal por los tejidos adiposos en los hombres. Comparado con las mujeres, esto puede incrementar el impacto del tejido adiposo omental en el metabolismo y derivar en un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. En las mujeres, al alcanzar la menopausia, las tasas de lipolisis de la grasa visceral tienden a incrementarse en paralelo al tamaño de la célula grasa visceral, lo cual podría parcialmente compensar la aparente protección de las mujeres contra la enfermedad cardiovascular.

La acumulación de triglicéridos en el tejido adiposo descansa principalmente en la hidrólisis de lipoproteínas ricas en triglicéridos, por acción de la lipoproteína-lipasa (LPL, por sus siglas en inglés), y en la síntesis de triglicéridos dentro del adipocito. Las diferencias regionales en la tasa de estos procesos están también estrechamente asociadas con el tamaño del adipocito. Muchos estudios, incluyendo ambos sexos, no hay encontrado diferencias en la actividad de LPL omental vs la subcutánea; sin embargo, se ha observado una mayor actividad de LPL en tejido adiposo subcutáneo en estudios que incluyen principalmente mujeres, y lo opuesto es observado en estudios que incluyen principalmente hombres. Por lo tanto, se ha propuesto que las diferencias regionales en la actividad de LPL son sexo-específicas y posiblemente reflejan la propensión de cada compartimiento a acumular lípidos en cada uno de los sexos. En concordancia con estas observaciones, la síntesis de triglicéridos en mujeres está reducida en el tejido adiposo omental, y es similar en los depósitos de tejido adiposo subcutáneo abdominal y omental en los hombres.

En resumen, el metabolismo del adipocito parece favorecer la mayor acumulación de lípidos en el compartimiento visceral de grasa y una mayor liberación de FFA en la vena portal de los hombres, comparados con las mujeres. El tamaño del adipocito parece ser un principal correlativo a estas diferencias.

 

Adipocinas

Además de la función de almacenamiento de lípidos, el tejido adiposo es conocido por producir varias citocinas, llamadas adipocinas (o adipocitocinas), así como muchos otros factores involucrados en la regulación de varios procesos biológicos. Las adipocinas son secretadas principalmente no solamente por los adipocitos o los preadipocitos, sino también, especialmente en la obesidad, por los macrófagos que invaden el tejido. Varios estudios han observado que el tejido adiposo visceral y el tejido adiposo subcutáneo no contribuyen de forma igual a la secreción de estos factores. La literatura también sugiere que el tamaño del adipocito tiene una importante influencia en el patrón de secreción de estos factores. De forma similar al metabolismo del adipocito, las diferencias específicas del sexo y el depósito en el tamaño del adipocito pueden modular el patrón de secreción de algunas adipocinas.

Los niveles en circulación de adiponectina, una adipocina con propiedades sensibilizadoras a la insulina y antiinflamatoria, están inversamente asociados a la adiposidad. Se cree que la disminución en la concentración de adiponectina con la obesidad tiene consecuencias negativas en la homeostasis de glucosa en todo el cuerpo. Los estudios sugieren que la acumulación visceral de tejido adiposo, valorada por tomografía computarizada, es un predictor independiente de los niveles de adiponectina en circulación. El tejido adiposo omental también parece ser un determinante crítico de los niveles séricos de adiponectina. En efecto la secreción de adiponectina por el adipocito omental es primariamente reducida en la obesidad, mientras que la secreción de adiponectina en el adipocito subcutáneo es mantenida en las mujeres abdominalmente obesas.

Interleucina-6 (IL-6, por sus siglas en inglés), una citocina proinflamatoria, está positivamente asociada con la obesidad y especialmente con la acumulación visceral de grasa. IL-6 está también estrechamente ligada a la producción de proteína C-reactiva (CRP, por sus siglas en inglés) y otros marcadores de enfermedad cardiovascular. Como constituye un tercio de la producción de IL-6, se sugiere que la IL-6 derivada de tejido adiposo puede tener efectos sistémicos en el metabolismo. Adicionalmente, la producción local y la acumulación de esta citocina pueden alterar el metabolismo lípido en el tejido adiposo mismo. Efectivamente, la IL-6 elevada en plasma está asociada con un incremento en la sensibilidad lipolítica β-adrenérgica de la célula grasa omental, y la lipolisis dependiente β-adrenérgica es incrementada por niveles elevados de IL-6. Adicionalmente, la actividad de LPL es reducida a la mitad en los depósitos subcutáneos y omentales de tejido adiposo por el tratamiento crónico con IL-6. Aunque el metabolismo de ambos depósitos de tejido adiposo es afectado por IL-6, este efecto es más pronunciado en la grasa visceral, dado que este tejido libera 2-3 veces más IL-6 que el tejido adiposo subcutáneo. En las mujeres menopáusicas, la mayor acumulación de grasa visceral también parece estar relacionada a los mayores niveles de IL-6 en circulación. En consecuencia, la mayor secreción de IL-6 en la obesidad podría alterar el metabolismo lípido del tejido adiposo visceral y posiblemente incrementar la liberación de FFA hacia la vena portal.

El factor de necrosis de tumor alfa (TNF-α, por sus siglas en inglés) es una citocina proinflamatoria secretada principalmente por células inmunes como los macrófagos. La obesidad está asociada con un incremento de TNF-α tanto en circulación como en el tejido adiposo. Este incremento es principalmente imputable a la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo y a un incremento en la secreción por los adipocitos. Además de su papel en la inmunidad, los niveles crónicamente elevados de TNF-α tienden a reducir la acumulación de masa grasa a través de la inducción de lipolisis y el deterioro de la lipogénesis inducida por insulina y la captura de glucosa. Adicionalmente, TNF-α puede estar asociado con la resistencia a la insulina en el músculo a través de la inducción de la producción de óxido nítrico. Dado que TNF-α se correlaciona positivamente con la acumulación visceral de grasa, TNF-α podría alterar el particionado de grasa entre los compartimientos visceral y subcutáneo, mediante la regulación del metabolismo del adipocito (sin embargo, esto permanece en controversia). A este respecto, los estudios que miden las diferencias regionales en la expresión de TNF-α y su receptor no han encontrado resultados consistentes, y la alteración de la disposición de grasa por esta citocina parece ser mayor en el tejido adiposo subcutáneo. Tomado junto con el hecho de que los tejidos con adipocitos hipertróficos pueden contener altos niveles de TNF-α, puede sugerirse que TNF-α podría limitar la acumulación de grasa en el tejido adiposo subcutáneo y estimular el sobreflujo de lípidos hacia los compartimientos de grasa visceral y ectópica.

El deterioro de la fibrinólisis por una actividad mejorada en plasma del inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1, por sus siglas en inglés) puede estar involucrado en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. PAI-1 es expresado por hepatocitos y células endoteliales, aunque los preadipocitos y los adipocitos maduros también secretan cantidades significativas de PAI-1. La liberación de esta citocina en el tejido adiposo omental es más alta, comparada con el tejido adiposo subcutáneo, y esta diferencia regional es aún más pronunciada en la presencia de obesidad. De hecho, se han observado fuertes correlaciones positivas entre los niveles plasmáticos de PAI-1 y las mediciones de obesidad visceral. La acumulación específica de tejido adiposo visceral puede contribuir a un incremento en los niveles plasmáticos de PAI-1 y consecuentemente ala fibrinólisis deteriorada, asociada con la obesidad abdominal. Por lo tanto, la secreción de PAI-1 por el adipocito visceral podría contribuir a las alteraciones metabólicas asociadas a la obesidad.

Como se describe arriba, el tejido adiposo puede secretar numerosas adipocinas, las cuales pueden alterar las rutas metabólicas y llevara un mayor riesgo de desarrollar enfermedades metabólicas. Varios estudios apoyan la hipótesis de que la hipertrofia del adipocito visceral está acompañada de cambios deteriorantes en el patrón de expresión y/o secreción de algunas adipocinas clave, tales como adiponectina, IL-6, TNF-α y PAI-1. Estos estudios tienden a confirmar que la obesidad visceral está caracterizada por un estado proinflamatorio y proaterogénico, al menos creado parcialmente por la secreción anormal de adipocinas.

 

Genómica y expresión génica

Algunos estudios han comparado los perfiles de expresión génica del tejido adiposo visceral y el tejido adiposo subcutáneo, para resaltar las propiedades intrínsecas de los adipocitos abdominales y otros tipos celulares encontrados dentro de estos depósitos de grasa. Parece que la variabilidad interindividual de la expresión génica dentro de cada depósito es relativamente baja, aún si los factores fisiológicos, metabólicos y ambientales no son controlados.

Adicionalmente, menos del 10% de los genes son expresados diferencialmente en el tejido adiposo omental versus el tejido adiposo subcutáneo. Este patrón de expresión génica altamente similar sugiere que las características primarias del tejido adiposo con generalmente conservadas, independientemente de la localización anatómica y el hábitat del individuo del que se toman las muestras. Sin embargo, funciones biológicas específicas, incluyendo la diferenciación celular, lipolisis y la secreción de citocina, muestran una clara regulación diferencial en el tejido adiposo visceral versus el tejido adiposo subcutáneo. Más aún, la identificación de los genes específicamente tendientes a una elevada variación interindividual lleva a rutas de la respuesta inflamatoria, regulación de la muerte celular y al metabolismo lípido. Ninguno de estos estudios ha valorado las consecuencias de la obesidad en los patrones de la expresión génica en el tejido adiposo visceral y el subcutáneo; sin embargo, se han identificado diferencias en la expresión génica en los adipocitos grandes, cuando se comparan con los adipocitos pequeños. En dicho estudio, los genes relacionados a la inmunidad y la estructura mostraron niveles de expresión más alta en los adipocitos grandes. Por tanto, basándose en el incremento en el tamaño promedio del adipocito con la obesidad, se podría sugerir que los patrones de expresión génica del adipocito podrían cambiar también con la obesidad. La infiltración de macrófagos en el tejido adiposo de los individuos obesos podría también afectar significativamente los patrones de expresión génica. Son necesarios estudios adicionales para evaluar mejor la contribución de las células no adipocito y el impacto de la obesidad en los perfiles de expresión génica del tejido adiposo.

 

Relación entre las características fisiológicas y metabólicas del adipocito visceral y las alteraciones metabólicas

El desarrollo de alteraciones metabólicas en la obesidad está estrechamente ligado a la acumulación visceral de grasa. El mayor impacto negativo de este depósito en las rutas metabólicas parece ser atribuible, al menos parcialmente, a la naturaleza fisiológica y metabólica de los adipocitos viscerales.

La lipolisis del adipocito visceral es más sensible a los agonistas β-adrenérgicos y menos a su supresión por la insulina. Aun si esta grasa visceral no es un contribuidor importante a la producción de FFA en el cuerpo completo, su responsividad lipolítica alterada, amplificada por la liberación de FFA directamente a la vena portal de los individuos abdominalmente obesos puede jugar un papel significativo. Como ya se ha descrito, el adipocito visceral o la grasa visceral revela un patrón de secreción distinto de adipocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, comparado con los adipocitos localizados en el tejido adiposo subcutáneo. Este mayor potencial proinflamatorio del tejido adiposo visceral puede alterar el metabolismo local y el sistémico. En efecto, los adipocitos viscerales y las células circundantes secretan más adipocinas proinflamatorias tales como TNF-α, IL-6 y PAI-1, las cuales pueden alterar la lipolisis, la sensibilidad a la insulina y la fibrinólisis. Adicionalmente, en individuos abdominalmente obesos, este depósito secreta menos adiponectina, la cual actúa como una molécula antiinflamatoria y sensibilizadora a la insulina. En conjunto, el perfil de adipocinas proinflamatorias y la lipolisis alterada en el tejido adiposo visceral, pueden contribuir a las alteraciones metabólicas observadas en los individuos abdominalmente obesos, y subsecuentemente al incremento en el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular.

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