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Efectos del gen FTO en los estudios de intervención de estilo de vida

La obesidad es el resultado de varios factores ambientales de riesgo y de la predisposición genéticaLa obesidad es una enfermedad crónica caracterizada por la acumulación de excesiva grasa corporal, la cual es mantenida y derivada de un desbalance entre la ingestión y el gasto de energía. De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (WHO, por sus siglas en inglés) existen por lo menos 400 millones de adultos obesos en el mundo, y la cifra aumenta cada año, esperándose que para el año 2015 existan 2, 300 millones de adultos con sobrepeso y más de 700 millones obesos. A prevalencia de obesidad es generalmente más alta entre mujeres que entre hombres.

El desarrollo de la obesidad se debe en buena medida a los cambios ambientales y sociales que han tenido lugar en décadas recientes. Estos incluyen varios factores como el aumento en la ingestión energética, un estilo de vida sedentario y causas psicosociales. En suma, a obesidad es el resultado no solamente de varios factores ambientales de riesgo sino también de la predisposición genética.

La asociación del genoma completo es una de las estrategias empleadas actualmente para el hallazgo de genes. Por las últimas 2 décadas, los estudios de gen candidato y los del genoma completo han sido los acercamientos más comunes empleados en la búsqueda de genes y variantes genéticas ligadas a varias enfermedades y rasgos. La asociación del genoma completo es un acercamiento libre de hipótesis que requiere el tamizado de todo el genoma con el fin de identificar variantes genéticas nuevas y no anticipadas, asociadas con una enfermedad/rasgo dado. Esto exige la asociación simple entre cientos de miles de variantes genéticas, generalmente polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs, por sus siglas en inglés o “snips”) y un rasgo o enfermedad de interés. Así, los avances recientes en el mapeo de asociación del genoma completo poseen un tremendo potencial que contribuye a la identificación de genes de la obesidad humana y proporcionan un conocimiento más profundo en los efectos de los genes en el desarrollo de la obesidad. Los estudios con gemelos y de adopción han demostrado que los factores genéticos juegan un importante papel en los individuos dentro de una población, que son más propensos a desarrollar la obesidad en respuesta a un ambiente particular.

La búsqueda en todo el genoma por los genes de susceptibilidad de la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM, por sus siglas en inglés) identificó una variante común en el gen FTO (asociado a masa grasa y obesidad) que predispone a la diabetes a través de un efecto en el índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés). Este gen ha sido convincentemente asociado con el riesgo de obesidad en niños y adultos.

Papel del gen FTO en la genética de la obesidad

Mientras que es claro que los factores ambientales juegan un papel significativo en el desarrollo de la obesidad, la investigación realizada en décadas recientes ha documentado claramente también una contribución genérica a los fenotipos asociados a la obesidad. En efecto, se estima que el 40%-70% de la variación en los fenotipos asociados a la obesidad es heredada. Más aún, más de 100 genes han sido involucrados en la determinación del peso corporal.

El gen FTO está compuesto de 9 exones que se extienden más de 400 kb (miles de bases) en el cromosoma 16. Varios SNPs fueron inicialmente identificados por varios grupos de investigación, que están localizados en el primer intrón del gen, una región en donde la secuencia es fuertemente mantenida entre especies.

Se sabe que el gen FTO es un miembro de la superfamilia de dioxigenasa no-heme, que codifica una desmetilasa de ácido nucleico dependiente de 2-oxoglutarato, y que está localizado en el núcleo. Estudios en roedores han demostrado que el mRNA de FTO es no solamente abundante en el cerebro, particularmente en el núcleo hipotalámico que regula el balance de energía, sino también en varios tejidos periféricos. Adicionalmente, se ha demostrado que el mRNA de FTO en el núcleo arcuato (conocido también como núcleo arqueado) es regulado a la alza por la alimentación y regulado a la baja por el ayuno en ratones. Sin embargo, se han observado patrones opuestos de expresión en ratas.

En 1999 se describió un ratón (llamado Ft debido al fenotipo de “dedos fusionados”, en inglés) con una eliminación importante (1.6 Mbp) en una región genómica que cubre al gen Fto así como otros 5 genes. Los autores consideraron a Fto como un gen candidato involucrado en procesos fisiológicos como la muerte celular programada o el desarrollo craneofacial. Dos estudios adicionales en modelo ratón han mostrado que la inactivación del gen Fto protege del desarrollo de obesidad. Basándose en estos hallazgos, se ha sugerido que la inhibición de la actividad de Fto podría ser un posible objetivo para el tratamiento de la obesidad mórbida.

 Recientemente, estudios en humanos han demostrado que FTO es esencial para el desarrollo normal del sistema nervioso central u el sistema cardiovascular, encontrando también que una mutación resulta en un severo síndrome de polimalformación.

Variaciones en el gen FTO contribuyen fuertemente al desarrollo de la obesidad temprana. El alelo A de la variante rs9939609 está asociado con un incremento del 31% en el riesgo de desarrollar obesidad, revelando que en efecto rs9930609 está asociada con un mayor riesgo tanto de T2DM como de obesidad. Sin embargo, después de ajustar para el BMI, la asociación del alelo A con el riesgo de T2DM se desvanece, indicando que el impacto de FTO en T2DM es principalmente debido a la asociación de FTO con el BMI. El alelo T (rs9939609) es protector contra la sobrealimentación al promover la respuesta a las señales internas de saciación/saciedad.

Otros polimorfismos de FTO (rs1421085 y c.896+223A>G, entre otros) han sido también examinados en relación a un mayor riesgo de desarrollar obesidad. Los individuos obesos con el genotipo GG (variante c.896+223A>G) tienen niveles séricos de insulina en ayuno significativamente incrementados y el grado de resistencia a la insulina. Ambos factores permanecen estadísticamente significativos después de ajustar para BMI. El hecho de que FTO esté asociado no solamente con BMI sino también con la circunferencia de cadera y el peso es consistente con los análisis previos de heredabilidad.

La importancia de FTO como un gen de susceptibilidad a la obesidad ha sido resaltada por un estudio de asociación del genoma completo que comparó 487 individuos jóvenes extremadamente obesos y 442 controles magros sanos. Se encontró que cada alelo de riesgo FTO incrementa el BMI por ≈0.10-0.13 unidades de z-score, lo cual es equivalente a ≈0.40-0.66 Kg /m2 en BMI o ≈1.3-2.1 Kg en peso corporal para una persona con talla de 180 cm.

A pesar del hecho de que variaciones en FTO contribuyen al surgimiento temprano de la obesidad, los mecanismos subyacentes no son claros. Algunos estudios se han enfocado en cómo los polimorfismos en FTO pueden actuar en sujetos humanos inclinando el balance de energía, ya sea incrementando la ingestión de energía o disminuyendo el gasto de ésta. Algunos estudios observacionales e intervencionistas han sido realizados especialmente durante los últimos años.

Estudios observacionales

Estudios recientes han mostrado que SNPs en el gen FTO predisponen a la obesidad infantil. La influencia de FTO en la composición corporal y el riesgo de desarrollar sobrepeso y obesidad se ha observado en la niñez y persiste en la adolescencia. La mayoría de las pruebas han sido conducidas en el SNP rs9939609 del gen FTO. La frecuencia menor en el alelo A ha estado entre 0.38 y 0.49 en diferentes poblaciones europeas. Brevemente, se ha reportado que el riesgo de sobrepeso-obesidad por el alelo A está en el rango entre 1.76 y 1.35, mientras que el z-score para BMI tiene una variación más amplia, en 0.05-0.5 Kg/m2 en niños y adolescentes europeos.

Se ha demostrado ya una asociación de FTO con BMI tanto entre niños como entre adultos europeos. La asociación fue observada desde niños de 7 años de edad hacia arriba y refleja un incremento específico en la masa grasa. Interesantemente, 16% de los portadores AA pesaron 3 Kg más y tuvieron 1.67 veces mayor riesgo de obesidad que los no portadores.

Un reporte muestra que el alelo A del gen FTO (rs9939609) predispone a la obesidad en niñas, pero no en niños, en 962 niños y adolescentes. El alelo A fue asociado con un incremento en BMI, el z-score de BMI y en los niveles de glucosa. Después de la estratificación por género, estas asociaciones fueron encontradas nuevamente, pero solamente entre niñas. Resultados similares fueron reportados por otro grupo, que encontró que la diferencia en BMI asociada con el genotipo AA de rs9930609 era más evidente en mujeres que en hombres.

Además de la asociación de la variante rs9930609 en FTO con la adiposidad, varias pruebas conducidas en niños se han dirigido a investigar los efectos de rs9939609 del gen FTO en la ingestión de energía. En 2 de dichos estudios, la asociación con adiposidad fue confirmada. Adicionalmente, se ha reportado un incremento en la circunferencia de cintura de 0.60-0.95 cm por el alelo A. Otros 2 grupos de investigadores encontraron un incremento en la masa adiposa en los portadores del alelo A de aproximadamente 1.78 Kg y 0.68 Kg, respectivamente.

Específicamente, uno de los grupos encontró asociaciones positivas entre rs9939609 del gen FTO y la ingestión diaria de energía y grasa en una muestra representativa grande de niños entre los 10 y los 11 años de edad, antes y después del ajuste por BMI. El incremento en la ingestión total de energía y de grasa total por el alelo A fue aproximadamente 1.01 Kcal/día y 1.01 g/día, respectivamente. El otro grupo indicó que los sujetos homocigotos AA tuvieron registros de respuesta a la saciación/saciedad significativamente reducidos. Los niños con 2 copias del alelo FTO de bajo riesgo (alelo T) comieron menos que aquellos con 1 o 2 alelos de mayor riesgo. Sin embargo, los portadores del alelo A tuvieron un consumo significativamente mayor de alimentos altamente palatables, independientemente del BMI en un estudio de comportamiento alimentario basado en el hogar.

Adicionalmente, un grupo adicional explico que el alelo A estuvo asociado con un incremento en la ingestión de energía, independientemente del peso corporal, aunque la cantidad ingerida de alimento por los niños poseedores del alelo fue similar a la de los niños sin el alelo.

Tal parece que la variante rs9939609 del gen FTO puede tener un papel en el control de la ingestión de alimento y la selección de alimento, sugiriendo un posible enlace a un fenotipo hiperfágico o a preferencia por alimentos densos en energía. Sin embargo, otros estudios de cohorte prospectiva no han encontrado asociación entre rs9939609 de FTO y la densidad de energía dietaria.

Además de enfocarse en la relación entre los polimorfismos de FTO y la ingestión de energía, otros estudios han analizado si estas variantes están asociadas con el gasto de energía. En relación a la variante rs9939609 de FTO, un grupo encontró que la inactividad física está asociada con el mayor incremento de BMI en sujetos AA comparados con los no portadores o con los sujetos heterocigotos.  En este sentido, se ha demostrado que las dietas altas en grasas y los bajos niveles de actividad física pueden acentuar la susceptibilidad a la obesidad de esta variante FTO. En un estudio de otras variantes génicas, se ha reportado que la asociación entre el genotipo FTO y la composición corporal fue mucho menor y no estadísticamente significativa en sujetos con niveles más elevados de actividad física. Adicionalmente, se ha encontrado un efecto similar para la variante rs1121980 de FTO.

No obstante, otros estudios sobre el efecto del polimorfismo rs9939609 de FTO en el gasto de energía mostraron que el enlace entre las variantes génicas y la gordura no es explicado por el nivel de actividad física en niños o en adultos.

Estudios intervencionistas en niños y adultos

La evidencia concerniente al efecto modificador potencial del gen FTO en los cambios de peso corporal alcanzados por la intervención en el estilo de vida es limitada. Estudios recientes han sugerido que no hay asociación entre los alelos rs9939609 y la pérdida de peso o el cambio en la distribución de grasa. Se reclutó a infantes sanos, quienes fueron seguidos desde los 7 meses de edad hasta que alcanzaron los 15 años. El programa estaba dirigido a reducir los factores de riesgo coronario por asesoramiento dietario a intervalos de 3 a 12 meses. Los sujetos también fueron genotipados para rs9939609 del gen FTO, pero no se observó efecto de esta variante después de la intervención.

Mientras tanto, otro grupo reveló que la variación en el primer intrón de FTO es un factor de riesgo para la obesidad de surgimiento temprano, pero no hubo asociación entre el genotipo rs9939609 y la pérdida de peso corporal después de un programa de intervención de estilo de vida por 1 año en 207 individuos son sobrepeso y obesos.

Recientemente se analizó el efecto de 2 diferentes SNPs (INSIG2: rs7566605 y FTO: rs9930609) en el cambio de estatus de peso en un programa de intervención de estilo de vida por 1 año. Los resultados mostraron que el genotipo INSIG2 CC estuvo asociado con un grado significativamente menor de reducción de sobrepeso durante la intervención de estilo de vida, mientras que se observó una tendencia hacia menos peso corporal en los portadores AA en FTO. Más importante aún, la combinación del genotipo INSIG2 CC y el genotipo FTO AA estuvo significativamente asociada con el menor grado de reducción de sobrepeso, sugiriendo que los efectos de INSIG2 y FTO se potencian entre sí.

En adultos, se ha reportado que los sujetos con el genotipo AA (rs9939609) mostraron el mayor BMI en línea base. Después del programa de intervención, no se encontró influencia del genotipo en los cambios en el peso corporal o en la distribución de grasa.

La evidencia de los efectos modificadores potenciales del gen FTO en la adiposidad, procedente de estudios observacionales y de intervención de estilo de vida en niños, adolescentes y adultos, es todavía limitada. La investigación adicional sobre los factores genéticos involucrados en el desarrollo de la obesidad, incluyendo la epigenética, mejorará el conocimiento de las funciones todavía poco claras del gen FTO, así como de su contribución a terapias potenciales dirigidas hacia la obesidad.

La importancia de FTO como un gen de susceptibilidad a la obesidad ha sido resaltada por estudios de asociación del genoma completoSubir

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