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Ingredientes funcionales contra la respuesta inflamatoria inducida por la obesidad

que la obesidad está asociada con inflamación crónica de bajo gradoRecientemente, más líneas de evidencia han confirmado que la obesidad está asociada con inflamación crónica de bajo grado que está causalmente involucrada en el desarrollo de resistencia a la insulina. La inflamación sistémica es marcadamente evidente en varios modelos humanos y murinos de obesidad, determinados por incrementos en los niveles plasmáticos de citosinas inflamatorias tales como el factor de necrosis de tumor alfa (TNF-α, por sus siglas en inglés), interleucina 6 (IL-6) y proteína quimioatrayente de monocito 1 (MCP-1, por sus siglas en inglés). Estas citosinas inflamatorias son derivadas del tejido adiposo obeso, y recientemente se ha encontrado que no solamente los adipocitos, sino también células inmunes, tales como los macrófagos, residen en el tejido adiposo, y que estas células pueden inducir resistencia a la insulina al promover la inflamación en estos tejidos.

La causa principal del desarrollo de obesidad y los consecuentes desórdenes inflamatorios es el exceso en la ingestión de grasa dietaria o un desbalance entre la ingestión y el gasto de energía. Los pacientes con sobrepeso u obesos pueden desarrollar una deficiencia nutrimental paradójica al consumir alimentos altos en energía con bajo contenido de nutrimentos; sin embargo, la dieta con una elevada densidad de nutrimentos reduce su peso y mejora los desórdenes inflamatorios relacionados a la obesidad. Esto indica que las patologías relacionadas a la obesidad pueden ser prevenidas o mejoradas por la ingestión de alimentos que contengan componentes que pueden controlar la inflamación en los tejidos adiposos obesos infiltrados con macrófagos.

En los macrófagos activados, las respuestas inflamatorias son reguladas por reguladores maestros de la inflamación, tales como el factor nuclear κB (NF-κB, por sus siglas en inglés) y la c-Jun amino terminal quinasa (JNK, por sus siglas en inglés). Adicionalmente, el receptor activador por proliferador de peroxisoma gamma (PPARγ, por sus siglas en inglés) ha sido reportado por atenuar la inflamación en los macrófagos activados, interfiriendo con la señalización de NF-κB. Por lo tanto, teniendo como objetivo estos reguladores inflamatorios utilizando componentes alimentarios, puede ser una estrategia útil para prevenir o disminuir el desarrollo de enfermedades relacionadas a la obesidad. Se ha demostrado que varios componentes alimentarios pueden modular las respuestas inflamatorias en el tejido adiposo a través de varios mecanismos, algunos de los cuales son dependientes de PPARγ, mientras que otros son independientes de PPARγ, atenuando la señalización de NF-κB o JNK.

Componentes inflamatorios asociados con la obesidad y patologías relacionadas

El tejido adiposo está compuesto por adipocitos y células vasculares dela estroma, conteniendo varios tipos celulares tales como preadipocitos, células endoteliales, fibroblastos y numerosas células inmunes. En particular, la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo es prominente en la obesidad y el número de macrófagos en el tejido adiposo se correlaciona con el índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés), el tamaño de la masa adiposa y la cantidad total de grasa corporal. Se ha sugerido que la proteína quimiotáctica del monocito 1 (MCP-1, por sus siglas en inglés) derivada del tejido adiposo, una quimosina CC que exhibe propiedades quimiotácticas en células inflamatorias, es el factor clave para inducir la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo. El nivel de MCP-1 liberado por los adipocitos es significativamente mayor en los ratones obesos que en los no obesos, y está marcadamente incrementado cuando los adipocitos son cocultivados con macrófagos.

La MCP-1 de los adipocitos hipertróficos en el tejido adiposo obeso puede también disparar la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo y subsecuentemente activa a los macrófagos para liberar mediadores inflamatorios tales como factor de necrosis de tumor alfa (TNF-α, por sus siglas en inglés), el cual interfiere con la señalización de insulina e induce la lipolisis de ácidos grasos en los adipocitos. Las concentraciones de estos ácidos grasos, particularmente los ácidos grasos libres saturados, se reportan periódicamente como elevadas en la obesidad e inducen directamente las respuestas inflamatorias en los macrófagos vía el receptor tipo Toll 4 (TLR4, por sus siglas en inglés), el receptor de lipopolisacáridos. Las rutas de NF-κB y JNK representan importantes moduladores de la expresión génica inflamatoria posterior a TLR4 en muchos tipos celulares, incluyendo los macrófagos. De esta forma, los adipocitos y macrófagos interactúan en una manera paracrina y crean un círculo vicioso de inflamación que aumenta los cambios inflamatorios y la resistencia a la insulina en el tejido adiposo obeso.

Obesidad, inflamación y resistencia a la insulina

Estrategia para prevenir las respuestas inflamatorias y la resistencia a la insulina en los tejidos adiposos obesos, a través de componentes alimentarios

Las respuestas inflamatorias en los tejidos adiposos obesos son reguladas por muchos factores transcripcionales. NF-κB y JNK representan importantes moduladores de la expresión génica posteriores (downstream) al TLR4 en los tejidos adiposos, sugiriendo que los componentes alimentarios que interfieran con el eje TLR4/NF-κB o el TLR4/JNK podrían ser útiles para prevenir el surgimiento de la resistencia a la insulina en los pacientes obesos.

Adicionalmente, PPARγ, un miembro de la superfamilia de receptores nucleares activados por ligandos, también juega un papel importante en la inflamación. Las tiazolidinedionas (TZDs, como se les conoce), ligandos sintéticos para PPARγ, suprimen la producción de citosinas proinflamatorias incluyendo TNF-α en los macrófagos estimulados por lipopolisacáridos (LPS). Además de los efectos antiinflamatorios, las TZDs regulan la expresión del RNA mensajero (mRNA, por sus siglas en inglés) de genes involucrados en el metabolismo de lípidos en macrófagos y suprime su transformación en células espumosas. Por otro lado, las TZDs han sido ampliamente utilizadas como medicamentos antidiabéticos, los cuales activan a PPARγ para derivar en la promoción de la diferenciación del adipocito. Las TZDs no solamente estimulan la captura de glucosa en los adipocitos diferenciados, sino también inducen la producción de adiponectina, un factor promotor de sensibilidad a la insulina, y la supresión de TNF-α a través de la activación de PPARγ en los adipocitos.

Por tanto, los componentes alimentarios que actúan como ligandos de PPARγ pueden mostrar múltiples efectos, incluyendo efectos antidiabetes y antiinflamatorios. Actualmente, se han propuesto 2 diferentes mecanismos moleculares por los cuales las acciones antiinflamatorias de PPARγ están en efecto: 1) vía la interferencia con factores de transcripción proinflamatorios incluyendo NF-κB, y 2) previniendo la remoción de complejos correpresores de las regiones promotores génicas, resultando en la supresión de la transcripción génica inflamatoria.

Componentes alimentarios que regulan la inflamación en el tejido adiposo obeso

En base a la estrategia sugerida arriba, varias investigaciones se han enfocado en los mecanismos dependientes de PPARγ o independientes de PPARγ para suprimir los mediadores inflamatorios secretados por tejidos adiposos obesos. Para el tamizado de componentes alimentarios relacionados al primer mecanismo, se empleó un sistema de ensayo de ligando de PPARγ desarrollado por modificación del sistema de ensayo reportero de luciferasa, encontrándose varios fitoquímicos que actúan como agonistas de PPARγ, incluyendo ácido abiético, aurapteno, capsaicina, ácido deshidroabiético, isohumulona, isoprenoide, resveratrol y 6-shogaol.  Los componentes alimentarios relacionados con el segundo mecanismo incluyen antocianina, diosgenina, 6-gingerol, luteolina, naringenina, naringenina-chalcona y ácidos grasos poliinsaturados. Para evaluar las características de los componentes alimentarios que previenen las respuestas inflamatorias inducidas por la obesidad, se emplea con frecuencia un sistema de cocultivo de adipocitos y macrófagos, que es un modelo in vitro del tejido adiposo obeso infiltrado por macrófagos.

Acción dependiente de PPARγ

Las especias son derivadas de plantas cultivadas en zonas templadas y tropicales, y muchas de ellas tienen actividades antioxidantes, anticancerosas, antiobesidad y antiinflamatorias. Se ha reportado que varios componentes antiinflamatorios derivados de especias modulan las respuestas inflamatorias en el tejido adiposo y por tanto mejoran las patologías asociadas a la obesidad, como la resistencia a la insulina.

La capsaicina, un ingrediente de especia encontrado en los chiles (pimientos picantes) posee no solamente propiedades metabólicas para inducir la termogénesis y la oxidación de grasas, sino también propiedades antiinflamatorias. En el tejido adiposo o en el sistema de cultivo de adipocitos, la capsaicina inhibe la expresión y secreción de interleucina 6 (IL-6) y MCP1 por los tejidos adiposos y adipocitos de ratones obesos, mientras que mejora las expresiones del gen y proteína de adiponectina. Estas acciones de la capsaicina están asociadas con la inactivación de NF-κB, la cual es probablemente mediada por la activación de PPARγ. Adicionalmente, la capsaicina suprime no solamente la migración de macrófagos inducida en un medio acondicionado de tejido adiposo sino también su inactivación para liberar mediadores proinflamatorios. También se ha demostrado que la administración de capsaicina in vivo mejora la resistencia a la insulina inducida por la obesidad.

El jengibre, un rizoma de la planta Zingiber officinale, es ampliamente utilizado como especia y medicina herbal. El 6-shoagol es el principal componente derivado del jengibre, el cual tiene potentes actividades antiinflamatorias. Dado que 6-shogaol es un potente agonista de PPARγ, no solamente mejora las expresiones de adiponectina y la proteína de adipocito 2 (aP2, por sus siglas en inglés), sino que también inhibe la regulación a la baja de la expresión de adiponectina inducida por TNF-α en los adipocitos.

Los isoprenoides (terpenoides), presentes en muchas plantas dietarias y herbales, exhiben muchos efectos biológicos; proliferación antitumoral, antihipercolesterolemia y antidiabetes. El ácido abiético (AA) y uno de sus derivados, el ácido deshidroabiético (DAA, por sus siglas en inglés) son diterpenos, los cuales son los componentes principales de la fracción colofonia de la oleorresina sintetizada por especies coníferas tales como Abies grandis y Pinus contorta. Se ha encontrado que tanto AA como DAA tienen efectos antiinflamatorios en los macrófagos, lo cuales son mediados por la activación de PPARγ. Cuando DAA es administrado con una dieta alta en grasas a ratones KK-Ay obesos diabéticos, DAA suprime la producción de mediadores proinflamatorios como MCP-1 y TNF-α, incrementa la producción de adiponectina y reduce la infiltración de macrófagos en los tejidos adiposos de los ratones alimentados con una dieta alta en grasas (HFL, por sus siglas en inglés). DAA puede también activar fuertemente a PPARα, el cual está principalmente involucrado en el control del metabolismo de lípidos, y el hecho de que agonistas de PPARα tales como Wy-14643 (potente y ampliamente utilizado activador de PPARα) pueden suprimir la inflamación en tejidos adiposos sugiere que DAA, como un agonista dual de PPARα y PPARγ, es un componente derivado de alimentos medicinalmente valioso para mejorar la inflamación causada por la obesidad y para controlar el síndrome metabólico.

El aurapteno (derivado de monoterpeno), componente de la fruta cítrica contenido principalmente en la cáscara, es también un agonista dual de PPARα y PPARγ. En los adipocitos, el aurapteno regula la transcripción de los genes objetivo (target) de PPARγ, induce la expresión y secreción de adiponectina e inhibe aquellos de MCP-1. También se ha observado que el aurapteno puede suprimir los cambios inflamatorios entre los adipocitos y los macrófagos así como la infiltración de macrófagos en tejidos adiposos obesos. Varios reportes indican que la coaplicación de agonistas de PPARα y PPARγ o el tratamiento con agonistas duales ocasiona una captura más eficiente de glucosa por los adipocitos, para disminuir el nivel de glucosa en sangre sin incremento en el peso corporal. Son necesarias investigaciones adicionales para elucidar el efecto inhibitorio del aurapteno en la inflamación sistémica crónica inducida por la obesidad.

Acción independiente de PPARγ

El término ‘flavonoide’ se usa en términos generales para los metabolitos de plantas que tienen una estructura C6-C3-C6. La Chalcona es el primer producto en la ruta de biosíntesis de flavonoides, la cual es catalizada por la chalcona-isomerasa, resultando en la flavanona naringenina. La mayoría de los flavonoides son luego metabolizados a flavona, dihidroflavonol, flavonol, leucoantocianidina, catequina y antocianidina por reacción de oxidación-reducción. Se han identificado más de 4 mil flavonoides, muchos de los cuales se encuentran en frutas y verduras. Estos flavonoides poseen actividades antivirales, antialergénicas, anti-plaquetas, antiinflamatorias, antitumorales y antioxidantes, y recientemente han atraído un interés considerable debido a sus potenciales efectos benéficos en la obesidad y el síndrome metabólico.

La luteolina, una flavona presente en plantas medicinales así como en algunas verduras y especias, presenta funciones antioxidantes, antiinflamatorias y antialergénicas. Recientemente se ha encontrado que la luteolina también inhibe la inflamación crónica leve inducida durante el cocultivo de adipocitos y macrófagos. La luteolina no afecta la degradación de I-κB-α (inhibidor alfa del polipéptido ligero kappa del potenciador génico en células beta, que inhibe a NF-κB enmascarando las señales de localización nuclear) y por tanto no afecta la activación de NF-κB. Sin embargo, inhibe la fosforilación de JNK en los macrófagos activados por el medio acondicionado derivado de adipocitos. Dado que luteolina no es un agonista de PPARγ, puede actuar directamente en JNK o indirectamente vía un mecanismo independiente de PPARγ.

Utilizando un sistema de cocultivo de adipocitos y macrófagos, se han encontrado efectos similares de naringenina-chalcona, un tipo de flavonoide acumulado en la cáscara del tomate.  Aunque los reportes en cuanto a este compuesto indican que posee actividades antialergénicas, al examinar su efecto en los cambios inflamatorios asociados con la interacción de adipocitos y macrófagos, se encontró que al igual que luteolina, la naringenina-chalcona también suprime la producción de mediadores inflamatorios inducidos por el cocultivo señalado. La flavanona naringenina, que es abundante en los frutos cítricos, también inhibe la inflamación inducida por el cocultivo; sin embargo, el efecto supresor es más notable en naringenina-chalcona. No obstante, a diferencia de luteolina, naringenina-chalcona y naringenina inhiben parcialmente la degradación de I-κB-α y suprimen la infiltración de macrófagos en los adipocitos hipertrofiados. Estos 2 flavonoides no sirven como agonistas de PPARγ en el reporte de reportero de luciferasa; por tanto, se considera que también afectan las moléculas señalizadoras posteriores a TLR4 directa o indirectamente, pero independientemente de la activación de PPARγ en los macrófagos.

Las antocianinas, otro tipo de flavonoide encontrados en las frutas y verduras rojo/púrpura, incluyendo la uva roja, manzana, mora, y otros, son antioxidantes bien conocidos. Estos flavonoides también han mostrado poseer actividad antiinflamatoria en tejido adiposo obeso, la cual es mediada por mecanismos independientes de PPARγ. Adicionalmente, cianidina-3-glucósido (C3G), una antocianina típica, regula a la baja la proteína ligadora de retinol 4 (RBP4, por sus siglas en inglés), la cual es conocida por disminuir la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo blanco de ratones KK-Ay diabéticos. Por lo tanto, la mejora en la sensibilidad a la insulina inducida por C3G puede estar asociada con la inhibición de mediadores inflamatorios y la estimulación de la actividad de la quinasa activada por AMP (AMPK, por sus siglas en inglés) vía mecanismos independientes de PPARγ.

Además de los flavonoides, una aglicona de saponina, la diosgenina, también suprime los mediadores inflamatorios inducidos por la interacción de adipocitos y macrófagos. La diosgenina se encuentra en una variedad de plantas, incluyendo Trigonella foenum-graecum y Dioscorea villosa, cuyos extractos han sido utilizados tradicionalmente para tratar diabetes e hipercolesterolemia.  Muchos investigadores han mostrado que la diosgenina posee varias funciones biológicas, incluyendo la antiinflamación. En sistemas de cocultivo, la diosgenina también inhibe los cambios inflamatorios vía la regulación a la baja de la degradación de I-κB-α y la activación de JNK, de forma independiente a la activación de PPARγ.

El 6-gingerol es otro componente derivado del jengibre, además del 6-shogaol. Las estructuras de estos 2 componentes son muy similares y en ambas se ha reportado la inhibición de la supresión de adiponectina mediada por TNF-α en adipocitos; sin embargo, los mecanismos de sus efectos inhibidores son diferentes, pues 6-gingerol inhibe las rutas de señalización JNK en los adipocitos inducidos por TNF-α sin afectar la transactivación de PPARγ, mientras que la acción antiinflamatoria de 6-shogaol es dependiente de PPARγ. Estos resultados sugieren que ligeras diferencias estructurales pueden afectar la afinidad por PPARγ y la inhibición de las rutas de señalización JNK.

Aunque los ácidos grasos saturados inducen directamente las respuestas inflamatorias en los macrófagos, los ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs, por sus siglas en inglés) omega-3 (ω-3) de cadena larga, tales como el ácido docosahexaenoico (DHA, por sus siglas en inglés) y el ácido eicosapentaenoico (EPA, por sus siglas en inglés), son conocidos como factores antiobesidad y antiinflamatorios. El aceite de pescado contenido altas concentraciones de DHA y EPA es considerado una buena fuente de PUFAs ω-3.Se ha reportado que la prevención de inflamación y remodelación del tejido adiposo, inducidas por una dieta alta en grasas o alta en energía, por los PUFA ω-3 de cadena larga, está involucrada en la activación de PPARγ. Sin embargo, los mecanismos antiinflamatorios de la acción de PUFA son diversos e involucran efectos independientes de PPARγ. Adicionalmente, PUFA requiere de muchos cofactores como el ácido fólico y otras vitaminas, tetrahidrobiopterina, minerales y L-arginina para sus acciones fisiológicas. Por tanto, estos cofactores deben ser proporcionados también en cantidades adecuadas para obtener las acciones antiinflamatorias de los PUFAs ω-3 en los tejidos adiposos obesos.

 Un número creciente de estudios apoya fuertemente que la inflamación inducida por la obesidad juega un papel importante en el desarrollo de patologías asociadas a la obesidad, tales como la resistencia a la insulina, enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2 y algunos desórdenes inmunológicos. NF-κB y JNK son importantes moduladores de la expresión génica inflamatoria posterior a TLR4 en los tejidos adiposos obesos, la cual es regulada por PPARγ.

Todos los componentes descritos arriba son fitoquímicos benéficos que disminuyen las respuestas y patologías inflamatorias  inducidas por la obesidad, por supresión de la señalización inflamatoria en una manera dependiente de PPARγ e independiente de PPARγ. En particular, los agonistas de PPARγ pueden reducir directamente el tamaño del adipocito e inducir la expresión de las citosinas antiinflamatorias, tales como la adiponectina.

Adicionalmente, se ha reportado recientemente que los agonistas de PPARγ causan la polarización de los macrófagos en tejido adiposo a fenotipos M2, resultando en la secreción de citosinas antiinflamatorias. Así, los componentes con actividades agonísticas a PPARγ pueden también contribuir a la mejora de la inflamación inducida por obesidad vía la remodelación de tejido adiposo asociada con el cambio de fenotipo de los macrófagos.

Recientemente se ha reportado que una combinación de componentes bioactivos es muy efectiva in vivo. En particular, una combinación de compuestos que exhiben diferentes mecanismos por los cuales son ejercidos los efectos antiinflamatorios parece ser la más eficiente. Por lo tanto, todos los fitoquímicos descritos aquí, entre otros, los cuales actúan como agonistas de PPARγ, pueden ser apropiados para el tratamiento del síndrome metabólico junto con otros compuestos que pueden suprimir las respuestas inflamatorias en una manera independiente de PPARγ, inhibiendo directamente la señalización NF-κB o JNK.

Las frutas cítricas como naranjas, toronjas, limones y algunas limas, así como el aceite de pescado de especies de piel azul como sardina, arenque y atún blanco (albacora), son los alimentos antiinflamatorios con mayor disponibilidad en el mercado. Por otro lado, nuestro consumo diario de hierbas y especias es todavía muy limitado en los países occidentales, especialmente en el medio urbano. Estudios adicionales sobre las cantidades y formas efectivas de consumo ayudarán a promover el desarrollo de estos y otros alimentos funcionales en el futuro.

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