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Componentes genotóxicos en los alimentos

Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAHs) pueden ser encontrados en carne y pescado asados o al carbónEn los países desarrollados, las enfermedades crónicas constituyen la mayoría de las muertes prematuras. La exposición creciente de los humanos a contaminantes con actividad mutagénica y carcinogénica o algunos otros factores ambientales con varios efectos adversos, incluyendo el potencial de facilitar la tumorigénesis, en hogares, lugares de trabajo y grandes áreas industrializadas, fue el primer riesgo antropogénico a la salud demostrado. Más recientemente, el estilo de vida local, incluyendo los hábitos de tabaco, el uso excesivo de alcohol y la falta de ejercicio regular, pero sobre todo las tradiciones dietarias, ha sido implicado en la ocurrencia de enfermedad cardiaca, infarto, diabetes adulta y diversos tipos de cáncer. Entre los principales factores de riesgo para el cáncer, la dieta es particularmente importante debido a la exposición diaria y de por vida y a la presencia tanto de componentes energéticos como nutricionales.

El consenso actual es que aproximadamente el 30% de los cánceres (aunque hay estimados en la literatura de hasta el 90%) pueden ser atribuibles a la dieta, ya sea a través de la ingestión de compuestos que inician o promueven el cáncer o a través de la falta de substancias protectoras.

Los componentes carcinogénicos en los alimentos pueden ser clasificados en varias maneras. Una de las clasificaciones depende de la distinción entre carcinógenos genotóxicos y epigenéticos. El término ‘genotóxico’  fue propuesto como una expresión general para incluir efectos tóxicos, letales y heredables a material genético cariótico y extracariótico en células germinales y somáticas. Teóricamente, aun un solo contacto de un organismo con una genotoxina puede resultar en daño al ácido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en inglés), el cual, si es traducido durante la replicación en una mutación, puede derivar en una célula “iniciada”.

Los factores epigenéticos operan principalmente como promotores del cáncer y usualmente requieren exposiciones elevadas y sostenidas. Por ejemplo, la grasa dietaria, constituyendo aproximadamente el 40% de la energía ingerida, puede actuar como un potenciador de la inducción al cáncer.

Otra clasificación toma en cuenta el hecho de que los factores inductores del cáncer pueden llegar al organismo exógenamente con el alimento o pueden ser producidos endógenamente, como las especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) con potencial genotóxico que son generadas durante el metabolismo normal de los nutrimentos. Sin embargo, esta distinción no es siempre clara dado que numerosos xenobióticos, incluyendo los carcinógenos alimentarios son capaces de inducir el estrés oxidativo con el resultado de la generación endógena de ROS.

La fuente de substancias mutagénicas y carcinogénicas de origen alimentario es la base de la clasificación que es probablemente la más importante desde el punto de vista del consumidor. El primer grupo incluye substancias naturales que contaminan los productos alimentarios, tales como las micotoxinas. El segundo grupo, que es el mayor y presumiblemente posee el mayor riesgo, comprende los mutágenos y carcinógenos formados durante el procesamiento de los alimentos, especialmente el procesamiento térmico tercer grupo consiste de substancias carcinogénicas y mutagénicas que se encuentran en el alimento y el agua comestible como resultado de contaminación ambiental (como los metales pesados) o las prácticas agrícolas (como los pesticidas). Se pesó por mucho tiempo que los carcinógenos ambientales representaban un factor de riesgo menor en relación al alimento, pero los datos sugieren que merecen una consideración más cuidadosa. El cuarto grupo está formado por los aditivos alimentarios; los componentes de este último grupo, en contraste con los 3 grupos anteriores, son introducidos a propósito en los productos alimentarios, como estabilizantes, colorantes, saborizantes, suplementos alimentarios, etc. Se ha sugerido que su papel como factores de riesgo de cáncer podría requerir ser reconsiderado.

En este artículo se presentan algunos datos generales sobre los grupos 1 y 2. Los dos grupos restantes se presentarán en otros artículos de este blog, próximamente.

Genotoxicidad en la valoración del riesgo de factores carcinogénicos relacionados a la dieta

La valoración de Genotoxicidad ha sido propuesta por varias agencias gubernamentales tanto en América como en Europa, para evaluar el riesgo ambiental y también como un apoyo a la carcinogenicidad. Existen razones convincentes para ello. El análisis de las propiedades de 10 mil productos químicos sugiere que aquellos que tienen potencial genotóxico tienen mayor posibilidad de ser carcinógenos humanos. En modelos experimentales, el daño al DNA, y en particular los aductos de DNA formados durante la reacción química entre la forma activada de la genotoxina y el DNA, están relacionados a la formación de tumor. No sorprende entonces que, en la práctica, la valoración de riesgo de substancias genotóxicas esté estrechamente relacionada a la evaluación de la carcinogenicidad. Muchos componentes alimentarios tienen potencial genotóxico y más son producidos endógenamente durante la digestión; así, el razonamiento anterior también se aplica a los alimentos.

En el caso de epidemiología molecular para la predicción del cáncer en humanos, los biomarcadores de daño al DNA en respuesta a la exposición a factores carcinogénicos prevalecen también. Aunque estos marcadores incluyen niveles sanguíneos y urinarios de un químico o sus metabolitos, se hace mucho énfasis en las nucleobases urinarias ligadas a metabolitos, los aductos de DNA, las mutaciones génicas y otras alteraciones del DNA. Se ha sugerido por algunos investigadores que éstos representan las determinantes de ocurrencia y distribución de cáncer en la población humana. Se ha propuesto que la medición de los niveles de aductos de DNA en el tejido objetivo (target) tiene el potencial para ser no solamente un marcador de la exposición, sino un bioindicador del riesgo individual de cáncer, y por tanto una medición predictiva de la aparición de la enfermedad en respuesta a la exposición ambiental. Por lo tanto, dichas mediciones en humanos expuestos a carcinógenos alimentarios en dosis correspondientes a aquellas consumidas normalmente serían de gran valor para la valoración del riesgo de cáncer relacionado a la dieta.

La insuficiente sensibilidad de los métodos afectó dichos estudios, hasta la introducción de espectrometría de masas con acelerador de partículas ultrasensible (AMS, por sus siglas en inglés). Esta técnica permitió la detección de la formación de aductos de DNA en humanos a los que se administraron dosis bajas, equivalentes a las dietarias, de carcinógenos alimentarios típicos marcados radiactivamente. Loa pacientes programados para cirugía de colon fueron incluidos en estos estudios. El nivel de aductos de DNA por aflatoxina B1 en el colon humano (tejido no target) se acercó al nivel de detección de AMS y no pudo ser cuantificado; sin embargo, los niveles de aductos de albúmina mostraron una relación dosis-respuesta lineal hasta los 0.16 ng/Kg de peso corporal. La formación de aductos de DNA por MeIQx (una amina heterocíclica) parece seguir una relación dosis-respuesta lineal en humanos (se analizó el rango de 3.5 µg/Kg a 0.35 µg/Kg) sugiriendo la ausencia de una dosis umbral. También se ha demostrado la formación de 168 aductos por 1012 nucleótidos, por PhIP (otra amina heterocíclica) en el DNA del colon humano, luego de la administración de 20 µg de este compuesto en forma marcada con 14C, 4-6 horas antes de la cirugía. La técnica AMS está lejos de ser rutinaria, pero tal vez en el futuro dichas mediciones serán una de las herramientas diarias de la epidemiología molecular y la valoración del riesgo de cáncer.

Componentes genotóxicos de los alimentos

Micotoxinas

Las micotoxinas son metabolitos fúngicos secundarios producidos por hongos en los géneros Aspergillus, Penicillium y Fusarium. Muchos de estos compuestos son altamente tóxicos y exhiben actividad mutagénica, teratogénica y estrogénica, y se ha encontrado que son altamente carcinogénicos en muchas especies animales incluyendo peces, roedores y primates no humanos. Debido a su considerable resistencia al procesamiento térmico, las micotoxinas son contaminantes ampliamente distribuidos en los alimentos y piensos.

Revisando la historia humana, parece que las micotoxinas afectaron la producción agrícola desde sus primeros días. El envenenamiento por cornezuelo de centeno es mencionado en la Biblia. Se ha hipotetizado que las toxinas de Fusarium y zearalenona fueron la razón para la erradicación de los etruscos y la pestilencia en Atenas en el Siglo V A.C. Más tarde, las toxinas de Fusarium estuvieron implicadas en enfermedades humanas y en ganado, desde el periodo medieval en Europa hasta los tiempos coloniales en América. También ha habido especulaciones de que las misteriosas muertes de arqueólogos que entraban a las tumbas egipcias fueron causadas por la inhalación de micotoxinas, en particular ochratoxina A.

Las aflatoxinas son las micotoxinas más importantes encontradas en los alimentos contaminados, tales como maíz y otros granos, cacahuate, salsa de soya, frutas secas y en piensos tales como la harina de semilla de algodón, particularmente en regiones subtropicales, en donde el clima favorece el crecimiento de hongos. Estos compuestos fueron estructuralmente identificados en los 1960s, y desde entonces su toxicología ha sido sujeto de intensa investigación. La aflatoxina B1 (AFB1) producida por Aspergillus flavus es uno de los carcinógenos de origen alimentario más poderosos conocidos y uno de los primeros compuestos clasificados por la Agencia Internacional para la Investigación en Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés) como un carcinógeno humano conocido. En los 1990s, estudios con control de caso conducidos en Shanghái confirmaron un enlace significativo entre la exposición dietaria a aflatoxina y la incidencia de hepatocarcinoma, mostrando un dramático incremento de 60 veces en el riesgo de cáncer de hígado cuando la exposición estaba acoplada con una infección por hepatitis B, sugiriendo una interacción químico-viral. En Europa, la ruta actual más amenazante de la contaminación por AFB1 es desde su metabolito 10-hidroxi-AFM1, encontrado en la leche bovina. De acuerdo a regulaciones de la Unión Europea (EU, por sus siglas en inglés) en 1998, el nivel máximo permitido de aflatoxinas B1, B2, G1, G2 y M1 en alimentos está entre 5 y 10 ppb.

AFB1 es activada por citocromo P450 para formar un 8,9-epóxido, el cual se enlaza covalentemente al DNA. Los aductos formados se convierten en un derivado de formamidopirimidina de anillo abierto estable. Dicha mutación específica fue observada en el codón 249 del gen del supresor de tumor p53, en más del 50% de los tumores relacionados a AFB1.  Los metabolitos hidroxilados y otras aflatoxinas que aparecen naturalmente son substratos pobres para la epoxidación y consecuentemente son menos mutagénicos y carcinogénicos. La inducción de la recombinación mitótica es otro efecto genotóxico ejercido por AFB1. Adicionalmente, se ha reportado la estimulación de la formación de ROS y radicales libres secundarios por AFB1 y AFM1.

Mientras que la vacunación contra el virus de la hepatitis B y la reducción de la contaminación alimentaria con aflatoxina es un acercamiento para reducir los cánceres de hígado, la eliminación total de estos factores no puede ser posible. Por lo tanto, se han propuesto componentes alimentarios quimiopreventivos como una estrategia alternativa. Por ejemplo, se ha demostrado que la col dietaria incrementa la actividad de las enzimas desintoxicantes en el hígado de rata, lo cual fue en paralelo con más del 80% de disminución en el enlace de AFB1 al DNA hepático. En contraste, las tefulvinas del té negro, que inhiben algunas enzimas desintoxicantes, potencian la mutagenicidad de la AFB1, probablemente debido a la menor desactivación del metabolito mutagénico último. Los estudios clínicos más prometedores involucran a la clorofilina, una forma hidrosoluble de clorofila. Este compuesto es un potente antimutágeno capaz de formar complejos moleculares apretados con AFB1, impidiendo así su absorción. Los estudios fueron realizados en una región rural de China, en donde existe una incidencia extremadamente alta de carcinoma hepatocelular asociado con la exposición dietaria a aflatoxinas. La administración de clorofilina a los participantes en el estudio derivó en una reducción del 50% en el nivel medio de excreción urinaria de aflatoxina-N7-guanina, un biomarcador del riesgo incrementado del desarrollo de cáncer de hígado.

Ochratoxina A (OTA), zearalenona y esterigmatocistina son otras micotoxinas abundantes de origen alimentario y por lo tanto pueden ser importantes factores de riesgo a la salud. Se ha demostrado que zearalenona causan problemas reproductivos en animales. Esterigmatocistina forma aductos de DNA e induce cánceres hepáticos in vivo. La carcinogenicidad de los últimos dos compuestos en humanos no se ha confirmado a la fecha, pues muchos más estudios se han dedicado a ochratoxina A.

En contraste con las aflatoxinas, OTA es un importante contaminante de los alimentos inapropiadamente almacenados en climas nórdicos de Europa y América del norte. Sus fuentes principales son cereales y productos de éstos, resultando en exposición humana crónica. También se ha encontrado OTA en otros productos alimentarios tales como vino, café, cerdo, aves y leche bovina.

Parece ser que tanto mecanismos genotóxicos como no genotóxicos contribuyen a las propiedades carcinogénicas de este compuesto. Se ha demostrado que OTA induce la reparación de DNA por intercambio de cromátides hermanas (SCE y SOS, por sus siglas en inglés) in vitro así como rompimientos de las cadenas de DNA en hígado y riñón de ratas. Sin embargo, la prueba de mutagenicidad en la prueba de Ames ha mostrado principalmente resultados negativos. OTA también facilita la formación de OH. in vivo y daño oxidativo promovido por cobre en el DNA de plásmidos, así como formación de aducto de DNA específico para guanina. Aunque algunos estudios han cuestionado el papel previamente propuesto del metabolismo oxidativo en la Genotoxicidad de OTA, reportes recientes proporcionan evidencia definitiva de que el radical fenoxilo de OTA es un intermediario en la reacción con DNA.

También se ha detectado OTA en muestras de plasma humano en varios países europeos (rangos promedio en 0.02 a 2.3 ng/ml), alcanzando niveles tan altos como 100 ng/ml en la península balcánica, una región en donde esta toxina está implicada en una enfermedad mortal del riñón llamada nefropatía endémica de los Balcanes, en la cual los pacientes sufren de altas incidencias de carcinomas de riñón, pélvico, uretra y vejiga. La ingestión diaria de OTA en humanos puede ir de 0.7 a 4.7 ng/Kg de peso corporal; una ingestión semanal tolerable provisional de 100 ng/Kg de peso corporal ha sido establecida por la Organización Mundial de la Salud (WHO, por sus siglas en inglés).

Ciertos hongos distribuidos mundialmente producen las micotoxinas patulina y citrinina. La primera es un contaminante frecuente de manzanas y productos de éstas. Muchas otras frutas, incluyendo uvas, peras, duraznos y bayas también contienen patulina. Citrinina es encontrada principalmente en cereales como maíz, trigo, cebada y arroz. En modelos experimentales en animales, tanto la genotoxicidad como la carcinogenicidad de estas dos micotoxinas se han demostrado. Estudios recientes en células de riñón embriónico humano y en linfocitos humanos revelaron que patulina y citrinina son genotóxicos e incurren en daño oxidativo al DNA en células derivadas de humanos; patulina es la genotoxina mucho más potentes. Aunque escasean los datos en humanos, el conocimiento actual sugiere que ambos compuestos pueden ser de preocupación para la salud pública.

Las fumonisinas son contaminantes ubicuos del maíz y otros productos de grano producidas por varias especies de Fusarium. Se conocen por lo menos 14 fumonisinas, de las cuales fumonisina B1 (FB1) es la más frecuente. El nivel de estos compuestos en al maíz va del rango indetectable a 150 ppm. Debido a su amplia presencia, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos evaluó a FB1 en bioensayos crónicos en ratas y ratones, los cuales indicaron que inducen tumores de hígado en ratas macho y tumores de riñón en ratones hembra. Se ha reportado un número limitado de estudios para examinar el potencial genotóxico de fumonisinas. Sus resultados revelaron que estas micotoxinas (incluyendo FB1) son compuestos no genotóxicos y no reactivos con DNA. Un efecto temprano de la exposición a FB1 en órganos objetivo es la apoptosis. FB1 puede ser el primer ejemplo de un agente aparentemente no genotóxico que produce tumores a través de un modo de acción que involucra la necrosis apoptósica, atrofia y la consecuente regeneración anormal.

En resumen, las micotoxinas poseen un substancial riesgo carcinogénico de origen alimentario, que es muy difícil de erradicar, es resistente al procesamiento y exhibe diferentes mecanismos de acción. La estrategia más efectiva para combatir el impacto negativo a la salud de estas toxinas debe involucran el monitoreo de los productos alimentarios y medidas quimiopreventivas dietarias, especialmente en las regiones de alto riesgo. Para gran sorpresa de los inventores, el maíz genéticamente modificado para tener resistencia a los insectos, denominado maíz Bt, debido a una menor depredación por pestes en los granos resultó ser menos susceptible a infección por hongos; en consecuencia, los granos estuvieron menos contaminados con aflatoxinas y fumonisinas. Estos resultados indican que bajo algunas condiciones, la ingeniería genética del maíz para resistencia a insectos puede mejorar la seguridad para el consumo animal y humano.

Compuestos N-nitroso

Los compuestos N-nitroso (NOC, por sus siglas en inglés) incluyen a la N-nitrosaminas y N-nitrosamidas. Son producidos en la reacción de nitrito u óxidos de nitrógeno con aminas secundarias y N-alquilamidas. La exposición humana ambiental a NOC se origina del uso de productos de tabaco, la contaminación generada por la industria (como la industria del hule) y la dieta.

Generalmente se asume que la alquilación del DNA luego de la activación de NOC por citocromo P450 representa el evento primario en la carcinogenicidad de estos compuestos. No obstante, se han demostrado otras actividades genotóxicas para NOC, incluyendo mutagenicidad, inducción del rompimiento de hebras de DNA, síntesis no programada de DNA (UDS, por sus siglas en inglés) y formación de micronúcleos.

La exposición dietaria de humanos puede resultar de la ingestión de NOC preformados o de su formación endógena a partir de precursores que se encuentran en los alimentos, como nitratos(III), nitratos(V)  y aminas.

Se han clasificado los alimentos contaminados con NOC preformados en 6 grupos: 1) carnes curadas con nitritos; 2) alimentos ahumados (carnes o pescados), los cuales, durante el procesamiento, son expuestos a óxidos de nitrógeno nitrosante presentes en el humo; 3) productos expuestos a óxidos de nitrógeno como resultado de secado por gases de combustión (p. ej., la malta utilizada en la producción de cerveza o whiskey); 4) conservas en vinagre o salmuera, especialmente verduras en vinagre, en las cuales la reducción microbiana del nitrato(V) que existe naturalmente, a nitrato(III) tiene lugar; 5) alimentos almacenados bajo condiciones húmedas, que favorecen el crecimiento de hongos involucrados en la generación de nitrosaminas; y 6) productos contaminados con NOC como resultado de la migración y formación de estos compuestos en el material de contacto con el alimento (p. ej., los chupones de los biberones).

El primer grupo mencionado, las carnes curadas con nitrato(III), contiene por definición una concentración relativamente alta de un agente nitrosante (aproximadamente 150 mg NaNO3 por Kg de carne); también contienen cantidades considerables de NOC. Se ha demostrado que en ratones alimentados una dieta semipurificada, enriquecida con 18% de salchicha de carne de cerdo, la cantidad fecal promedio diaria de NOC se incrementa de 3.7 a 5.0 veces, comparada con los animales control.

La síntesis endógena de NOC a partir de precursores, aminas secundarias naturales y nitrato(III) residual, también proporciona una porción importante de estos cancerígenos al organismo humano. Sorprendentemente, la principal fuente de nitrato(III) involucrado en la formación endógena de NOC es la circulación enterosalival de nitrato(V) dietario, sobre todo de origen vegetal (más del 85%). El nitrato(V) es absorbido en el intestino delgado, y el 25% de éste es capturado por las glándulas salivales y resecretado a la boca; aquí es reducido a nitrato(III) por bacterias que habitan en la lengua. La concentración salival de nitrato(III) puede llegar a 200 µM después de ingerir una porción típica de ensalada. La acidificación del nitrato(III) ingerido por el jugo gástrico puede convertirlo en especies nitrosantes como N2O3, NO+ o NOSCN, las cuales forman N-nitrosaminas en reacción con aminas dietarias. El ácido ascórbico combate efectivamente por estos agentes nitrosantes, disminuyendo así la formación de NOC; sin embargo, esta protección tiene sus ventajas y desventajas dado que uno de los productos de reacción con el ácido ascórbico es el óxido nítrico, el cual se difunde hacia el epitelio adyacente, ejerciendo estrés nitrosante substancial adicional.

Desde 1956, cuando la dimetilnitrosamina (NDMA, por sus siglas en inglés) fue reconocida como un carcinógeno para el hígado de la rata, los NOC han pertenecido a los grupos de cancerígenos más investigados. La mayoría induce tumores en todas las especies investigadas, de una manera altamente específica a ciertos órganos. Existe también un creciente cuerpo de evidencia de que los NOC derivados de la dieta están involucrados en la etiología de cáncer humano en estómago, esófago, cavidad nasal y cerebro, así como en leucemia. En los dos últimos casos, la exposición temprana es particularmente dañina debido a la pobre capacidad de desintoxicación del organismo joven y a las rápidas divisiones celulares que convierten las lesiones del DNA en mutaciones. Por lo menos 9 estudios han ligado el consumo de carne curada por la embarazada con cáncer cerebral en sus hijos; adicionalmente, el consumo de salchicha en niños (promedio de 12 salchichas al mes) ha estado ligado con la leucemia infantil.

Resulta claro, a partir de los modos de exposición a los NOC, que su eliminación como factores de riesgo en humanos parece no solo imposible, sino que podría ser incluso no deseable, tomando en cuenta la protección específica del nitrato(III) contra los patógenos de origen alimentario, incluyendo Clostridium botulinum. Por lo tanto, se han adoptado una serie de medidas regulando el uso de nitrato(III) y varios estudios en quimioprevención de la carcinogénesis de NOC se han realizado a fin de disminuir el riesgo sin perder los beneficios.

Hidrocarburos aromáticos policíclicos

Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAHs, por sus siglas en inglés) fueron identificados como constituyentes carcinogénicos del alquitrán de hulla a inicios del siglo XX. Son producidos por la combustión incompleta de materia orgánica y consecuentemente están ampliamente distribuidos en el ambiente humano. El mecanismo de formación involucra la degradación de moléculas complejas para obtener radicales libres, los cuales se combinan para formar PAHs. Alternativamente, puede ocurrir la aromatización de las estructuras en anillo tales como fitoesteroles a, por ejemplo, criseno. La IARC ha clasificado a muchos de estos compuestos, incluyendo el benzo[a]pireno (B[a]P), el cual es visto como un prototipo de este grupo de compuestos, como carcinógenos del Grupo 2A o 2B.

La exposición humana a PAHs puede ser atribuible a fuentes ocupacionales, ambientales o dietarias. La población general está expuesta a estos carcinógenos a través del aire contaminado, el agua comestible y, predominantemente, el alimento. Se han identificado alrededor de 70 PAHs en los alimentos, siendo los más abundantes B[a]P y B[a]A (benzo[a]antraceno), e identificados primordialmente en verduras frescas, aceites de coco y salchichas cocidas, así como en carne de res cocinada al carbón, jamón ahumado, pescado ahumado, bivalvos y té, entre otros.

Los PAHs entran al alimento como resultado de la contaminación ambiental, por ejemplo, los peces que viven en aguas contaminadas, o debido al procesamiento térmico; por lo tanto, pueden ser encontrados en carne y pescado asados o al carbón, en considerables cantidades, alcanzando niveles de B[a]P tan altos como 50 µg/Kg. Los principales precursores de los PAHs de origen alimentario son los fitoesteroles, azúcares, aminoácidos y lípidos. Otro riesgo considerable relacionado a los PAHs dietarios (junto con las aminas aromáticas heterocíclicas) proviene de los humos de la cocción del aceite, formados especialmente durante el salteado (stir-frying); se ha demostrado que la concentración de PAHs en dichos humos es lo suficientemente alta para formar niveles detectables de aductos de DNA en células cancerosas de pulmón humano. Adicionalmente, este tipo de exposición parece asociado con cáncer de pulmón en no fumadores y es la causa más común de cáncer entre mujeres en algunos países (p. ej., Taiwán).

Los PAHs son procarcinógenos que experimentan activación metabólica previa a ejercer mutagenicidad y carcinogenicidad. Los diol epóxidos son metabolitos capaces de enlace covalente con el DNA, el cual es el mecanismo de inducción más ampliamente aceptado de los procesos carcinogénicos por PAHs. Estudios epidemiológicos han sugerido que además de los aductos de DNA, la exposición a PAHs puede causar oxidación de nucleobases. Estos efectos genotóxicos son producto de otros metabolitos, la o-quinonas, que inducen daño oxidativo no enzimático al DNA vía ciclado redox del grupo funcional quinona.

B[a]P también ha sido utilizado como un carcinógeno alimentario y ambiental modelo en numerosos estudios sobre las propiedades quimiopreventivas de componentes no nutritivos de las plantas comestibles. Estas investigaciones han demostrado que los fitoquímicos anticarcinogénicos pueden inhibir la carcinogénesis inducida por B[a]P en varias etapas. Por ejemplo, los isotiocianatos inhiben la multiplicidad del tumor pulmonar y los polifenoles del té disminuyen el daño al DNA, mientras que las cumarinas inhiben al citocromo 450 en humanos, bloqueando así la formación de aductos de DNA. Aun esta limitada selección de estudios sugiere que el riesgo de cáncer asociado con la exposición a PAHs podría ser modulado por una apropiada composición de la dieta.

Aminas aromáticas heterocíclicas

Las aminas aromáticas heterocíclicas (HAAs, por sus siglas en inglés) son compuestos mutagénicos producidos por el procesamiento térmico de alimentos ricos en proteínas. Se han identificado más de 20 compuestos en esta familia, siendo los más abundantes MeIQx (2-amino-3,8-dimetilimidazo[4,5-f]quinoxalina) y PhIP (2-Amino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina), cuyo consumo diario puede ser de varios microgramos por persona.

Las HAAs son formadas a partir de componentes naturales de los alimentos de músculo. Los factores reportados por afectar su formación incluyen el pH, la concentración de precursor, y el tiempo y temperatura de procesamiento. En general, los tiempos de cocción más largos incrementan la cantidad, mientras que la temperatura tiene un impacto decisivo en el tipo de HAA producida. A temperaturas por arriba de 300°C, como en las capas superficiales de la carne a la parrilla, dominan los productos de la pirolisis de aminoácidos y proteínas. La temperaturas de cocción normales (150°C-200°C), como aquellas en un horno durante el horneado o en el aceite durante el freído de la carne, facilitan las reacciones de creatina y creatinina con los aminoácidos y azúcares, generando derivados de quinolina, quinoxalina y piridina.

Los HAAs dietarios son altamente mutagénicos, como se ha demostrado en bacterias, células cultivadas y animales. Estas forman aductos de DNA in vitro, en roedores a los que administró estos compuestos con la dieta, y en crías lactantes expuestas a ellas vía la leche materna. Las HAAs también ejercen otros efectos genotóxicos tales como rompimiento de las hebras de DNA y la formación de micronúcleos y son capaces de transformar los fibroblastos de ratón in vitro. Interesantemente, estas actividades parecen no estar directamente relacionadas a la potencia mutagénica. Las HAAs son carcinogénicas en bioensayos con roedores, induciendo tumores en una variedad de tejidos, y la IQ (2-amino-3-metilimidazo[4,5-f]quinolina) induce carcinomas también en primates no humanos.

A pesar de más de 3 décadas de investigación, la conexión de HAAs a los cánceres humanos ha sido elusiva, debido a la baja dosis en la dieta humana y en la dificultad para determinar ingestas precisas a lo largo de la vida. Se sabe que dosis dietarias relevantes de PhIP o MeIQx son suficientes para inducir aductos de DNA en el colon humano. Sin embargo, un estudio exhaustivo diseñado para estimar el riesgo de HAA en el fondo de polimorfismos comunes en genes implicados en el metabolismo de estos compuestos, sugirió que no juegan un importante papel en la etiología del cáncer colorrectal en humanos. Para complicar más la interpretación de los datos epidemiológicos, varias investigaciones con el uso de PhIP y MeIQx como carcinógenos alimentarios modelo, han mostrado que todos los componentes quimiopreventivos dietarios evitaron al menos algunos de los efectos genotóxicos de las HAAs. Esto último fue también observado en situaciones nutricionalmente relevantes; por ejemplo, la adición de cebolla a la carne disminuye la formación de HAA en las hamburguesas fritas, mientras que el jugo de col disminuyó en más del 85% el nivel de mutaciones inducidas por PhIP o MeIQx en la prueba Ames (ensayo biológico para valorar el potencial mutagénico de compuestos químicos), y la bacteria láctica evitó el daño al DNA por una mezcla de HAAs en ratas. Por tanto, puede ser concebible que aunque las HAAs son substancias altamente genotóxicas, sus efectos indeseables pueden ser relativamente fáciles de prevenir.

Acrilamida

Hasta el año 2000, la acrilamida (AA) se conocía solamente como un químico con alto volumen de producción, cuyos polímeros eran ampliamente utilizados en una amplia variedad de industrias. De acuerdo a estudios animales, fue clasificado por la IARC como probable carcinógeno humano en 1994. No sorprendió entonces que en humanos ocupacionalmente expuestos a AA, se observaran aductos en su hemoglobina. Sin embargo, un nivel inesperadamente alto de estos aductos se encontró también en personas no expuestas, por lo que esta observación generó investigación adicional, la cual reveló una fuente previamente no reconocida de acrilamida, los alimentos ricos en almidón procesados térmicamente, tales como las frituras de papa y el pan; se encontró después que el café contenía también esta sustancia. Fue documentado que la AA es formada durante la reacción de Maillard entre la asparagina y los azúcares reductores y, por tanto, es generada en paralelo a partir de los mismos precursores, junto con los sabores y el encafecimiento.

Estudios en diferentes cultivos de papa mostraron que glucosa y fructosa fueron determinantes de la formación de AA, mientras que la práctica agrícola (convencional versus orgánica) no tenía influencia. Aunque el procesamiento término es prerrequisito para la generación de AA, estudios modelo en papas homogeneizadas mostraron que temperaturas elevadas (200°C) combinadas con calentamiento prolongado, reduje los niveles de AA, debido a procesos de degradación y eliminación. Los efectos de la adición de antioxidantes fueron pequeños o no existentes.

Se acepta que la carcinogenicidad de AA está asociada con su potencial genotóxico. El evento primario involucra metabolismo oxidativo, produciendo un metabolito mutagénico reactivo con DNA, la glicidamida. Se ha demostrado que la glicidamida forma varios aductos diferentes de DNA, tanto in vitro como in vivo.

El descubrimiento de que alimentos ricos en carbohidratos, nutricionalmente importantes y en consecuencia, consumidos en grandes cantidades, contienen altos niveles (hasta niveles de miligramos por kilogramo) de un probable carcinógeno humano fue alarmante, y la valoración del impacto de AA en el riesgo de cáncer se convirtió en una labor obligada. Reportes recientes han concluido que el riesgo carcinogénico asociado con la exposición dietaria a AA podría no ser pequeño y 6 de cada 10 mil individuos podría desarrollar cáncer debido a dicha exposición. Los estudios continúan.

Otros agentes genotóxicos de origen alimentario

El procesamiento moderno introduce muchos compuestos naturales y artificiales -aditivos alimentarios- en los productos alimentarios, a fin de mejorar sus propiedades funcionales. Es una suposición obvia que dichos químicos están razonablemente libres de riesgo a la salud humana. Evaluaciones recientes han sido sorprendentes, pues más del 40% de los aditivos alimentarios probados resultaron ser carcinogénicos en uno o más grupos de roedores. Si este porcentaje es extrapolado a todas las substancias adicionadas a los alimentos, por ejemplo, en los Estados Unidos, implicaría que más de mil de ellos son potenciales carcinógenos para roedores. Adicionalmente, parece ser que los saborizantes comercialmente disponibles de humo líquido no están libres de riesgo; algunos de estas mezclas complejas formadas por pirolisis de la madera han resultado más citotóxicas que el condensado de humo de cigarrillo. Además, exhiben potencial mutagénico en una prueba bacteriana que detecta específicamente substituciones de pares base en DNA.

En contraste con los aditivos alimentarios, el etanol, añuque no carcinogénico en sí, es un bien conocido factor de riesgo para varios cánceres, en particular aquellos el tracto gastrointestinal superior, el hígado y el colon. En conjunto con el fumar, el riesgo se puede incrementar hasta 10 veces. Se han propuesto varios mecanismos para este incremento debido al etanol; los más importantes están asociados con el potenciado del efecto genotóxico de las N-nitrosaminas, presentes tanto en el humo del cigarrillo como en varios alimentos. El etanol, al inducir el citocromo P450 familia 2 subfamilia E polipéptido 1 (CYP2E1, por sus siglas en inglés), facilita la activación mutagénica de las nitrosaminas. En ratas lactantes, el etanol administrado antes de las nitrosaminas causó una elevación de 10 veces en O6-metilguanina en la glándula mamaria. En las crías, esta co-exposición incrementó marcadamente los aductos de metilo en el DNA tanto en pulmón como en riñón. Adicionalmente, se ha propuesto la producción de metabolitos de etanol potencialmente genotóxicos, tales como acetaldehído así como radicales 1-hidroxietilo e hidroxilo cerca del DNA, por el sistema metabolizante nuclear del hígado. Los datos anteriores sugieren que el etanol puede provocar in insulto genotóxico en muchas maneras.

Los productos mutagénicos de la pirolisis, incluyendo el metilglioxal y el menos activo glioxal y diacetilo son comúnmente encontrados en el café (tostado, instantáneo, sin cafeína), el té tostado, la salsa de soya y bebidas alcohólicas tipo brandy. El polvo de café instantáneo puede contener entre 20 y 100 µg/g de cada uno de estos compuestos. El metilglioxal, el cual es también un producto espontáneo del metabolismo de la glucosa y se forma durante la transformación de algunos xenobióticos, exhibe la actividad mutagénica más fuerte y es capaz de la acilación de guaninas en el DNA. La co-presencia del peróxido de hidrógeno incrementa su mutagenicidad en 30 veces. Otro factor de riesgo asociado con el consumo de café es la presencia de cafeína; se ha sabido por largo tiempo que este alcaloide inhibe la reparación del DNA y que induce las enzimas de la fase I, como el citocromo P450 familia 1 subfamilia A polipéptido 2 (CPY1A2, por sus siglas en inglés). Estas dos propiedades pueden explicar el aumento de la carcinogenicidad de HAAs por la cafeína.

A pesar de las aparentes actividades promocionadoras de la carcinogenicidad, tanto la cafeína como el metilglioxal, dependiendo de la situación, promueven o inhiben la carcinogénesis. Dicho efecto dicotómico no es excepcional entre los componentes alimentarios naturales. Las investigaciones a partir de los 1980s enfatizaron la posibilidad de que la reducción del riesgo de cáncer podría está asociada a una dieta rica en frutas y verduras, debido principalmente a fitoquímicos no nutritivos producidos por las plantas. Muchos de estos compuestos, en forma purificada, han mostrado previamente ser mutagénicos y más recientemente se ha demostrado que poseen efectos genotóxicos o tumorigénicos. Por lo tanto, recomendar el consumo recular de compuestos quimiopreventivos de origen alimentario en forma aislada (concentrada) como un medio para prevenir el cáncer parece prematuro.

Productos de procesos oxidativos

La obesidad es uno de los factores de riesgo de cáncer en los que los científicos coinciden. En contraste, desde el inicio del siglo XX, varias investigaciones han demostrado la inhibición de la tumorigénesis en ratones subalimentados. Numerosos estudios recientes confirman que la restricción energética y proteínica inhibe la carcinogénesis experimental. Estos hallazgos apuntan a la importancia de la ingestión energética para el desarrollo del cáncer. Una explicación es que los procesos metabólicos normales que tienen lugar en el organismo humano generan ROS. Estas exhiben un elevado potencial oxidativo, contribuyendo así a reacciones deteriorantes con los componentes celulares. Un flujo pequeño, pero significativo, de ROS se fuga de las mitocondrias y el retículo endoplásmico; esta fuga, puede presumirse, se incrementa con la tasa de metabolismo y por lo tanto con la cantidad de nutrimentos consumidos, ejerciendo el llamado estrés oxidativo interno. Objetivos (targets) de las ROS incluyen DNA, proteínas, RNA y lípidos. Las mutaciones resultantes en los genes relacionados al cáncer y la modificación oxidativa de las proteínas y los aldehídos reactivos (subproductos de la peroxidación de lípidos) son algunos de los eventos clave que pueden incrementar el riesgo de cáncer. La restricción energética (calórica), además de hacer más lento el metabolismo y limitar el estrés oxidativo interno, incrementa la actividad de las enzimas antioxidantes; también deriva en un aumento en la reparación del DNA. Probablemente, estos eventos resultan en la modulación observada en el daño oxidativo y en la inhibición de la carcinogénesis.

Especies reactivas de oxígeno con potencial de daño al DNA

La función de ROS es los procesos patológicos está tomando un papel central en varios campos de la investigación biomédica, incluyendo la investigación sobre cáncer. Las ROS son formadas durante la conversión metabólica normal de los nutrimentos. Las exposiciones a contaminantes ambientales y a carcinógenos alimentarios son ejemplos de inductores de estrés oxidativo externo relacionados a la dieta. Está bien documentado que las reacciones de oxidación mediadas por los oxidantes de un electrón, junto con las ROS (OH., H2O2, 1O2, O3, HOCl) dan lugar a una amplia variedad de modificaciones de los componentes celulares. El DNA es el objetivo más biológicamente significativo del ataque oxidativo. Los estimados sugieren un promedio de unos pocos cientos de “golpes genotóxicos” por día en el DNA de cada una de las células en el cuerpo humano. El daño oxidativo al DNA causado por las ROS incluye una multiplicidad de diferentes oxidaciones a bases. ROS también inducen otros insultos genotóxicos tales como rompimiento de la hebra de DNA, lesiones a la desoxirribosa, sitios abásicos y entrecruzamientos DNA-proteína y DNA-DNA.

Adicionalmente, proteínas, tales como aquellas involucradas en la reparación de DNA o en la transducción de señal, los moduladores apópticos, la proteína p53 o las DNA-polimerasas, pueden ser modificadas tanto estructural como funcionalmente cuando son expuestas a ROS. Así, además del daño al DNA, las ROS promueven el desarrollo de cáncer por varios mecanismos epigenéticos, algunos de los cuales son disparados debido a la modificación oxidativa de proteínas, llevando indirectamente a un incremento en la tasa de mutaciones.

La presunción de que el daño al DNA por las ROS contribuye significativamente al desarrollo de cáncer implica que los agentes que disminuyen su formación deberían disminuir el riesgo de cáncer. En efecto, varios estudios de intervención eh humanos han confirmado que las dietas ricas en alimentos con un alto contenido de antioxidantes disminuyen el daño oxidativo a DNA y proteínas. Sin embargo, la suplementación con antioxidantes dietarios purificados (p. ej., el beta-caroteno) no es siempre protector, por lo que se ha recurrido a investigar mezclas de antioxidantes que trabajen en conjunto para reforzar la acción de cada uno de ellos.

Productos genotóxicos de la peroxidación de lípidos

Los residuos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA, por sus siglas en inglés), tanto en aceites y grasas alimentarios como en fosfolípidos celulares, son extremadamente sensibles a la oxidación, la cual tiene lugar durante el almacenamiento y cocción de los alimentos o dentro del cuerpo. Los ácidos grasos monoinsaturados (que constituyen más del 70% del aceite de olivo) son mucho menos susceptibles que los PUFAs (prevalecientes en el aceite de girasol y en los aceites de pescado, entre otros) al daño oxidativo. Particularmente susceptibles con las grasas animales, porque carecen de antioxidantes protectores, como los que se encuentran en los aceites vegetales. La degeneración oxidativa de los PUFAs derivados de alimentos es aumentada por el procesamiento térmico, incluyendo el freído.

La cadena de reacciones peroxidativas no enzimáticas (inducidas, por ejemplo, por las ROS) conocida como peroxidación de lípidos, rinde hidroperóxidos de lípidos como productos iniciales principales de reacción. Estos tienen una vida relativamente corta y se descomponen en epóxidos y aldehídos. Los principales productos del rompimiento  del enal (término genérico que incluye a los aldehídos) incluyen malondialdehido (MDA), acroleína, crotonaldehido y 4-hidroxinonenal (HNE).

Comparados con los radicales e hidroperóxidos, los aldehídos son estables y pueden difumarse dentro de las células o aún escapar de éstas y atacar a sus blancos (DNA, proteínas) que están lejos del sitio del evento original. Más aún, en contraste con los hidroperóxidos, los cuales no se absorben, los aldehídos son fácilmente absorbidos de la dieta. Por lo tanto en humanos, la toxicidad de los PUFAs térmicamente procesados parece provenir principalmente de productos de oxidación secundarios de bajo peso molecular. En el organismo, su concentración está influenciada por el estrés oxidativo endógeno y posiblemente las cantidades consumidas con los alimentos.

Los cuatro aldehídos mencionados arriba con compuestos genotóxicos. Al reaccionar con las nucleobases, generan una variedad de aductos de DNA que son pro-mutagénicos y pueden causar inestabilidad genómica. La reactividad de los enales hacia la guanina disminuye con el incremento en el largo de la cadena, MDA > acroleína > crotonaldehido > HNE, de acuerdo con la mayor mutagenicidad para MDA y la menor para HNE. Una característica de estos compuestos es la formación de aductos exocíclicos (aunque otros agentes inducen dichas lesiones también). Como aldehídos, dan lugar a aductos e propano. Luego de la conversión a epoxialdehídos por diferentes procesos oxidativos, generan aductos de eteno.

Dado que se han desarrollado métodos precisos para su determinación, el eteno y otros aductos exocíclicos de DNA parecen ser biomarcadores prometedores en la valoración del riesgo incurrido por estrés oxidativo. Adicionalmente, las mediciones de estos aductos pueden ayudar a los estudios en eficacia de las intervenciones por antioxidantes dietarios. En lo que respecta a nutrición, esto podría ayudar a identificar los componentes alimentarios y otros factores relacionados a la dieta que promuevan o eviten el daño oxidativo al DNA y por tanto en el proceso carcinogénico.

En la literatura, frecuentemente encontramos declaraciones de que la concentración de los contaminantes ambientales en el alimentos es muy baja para constituir un riesgo de cáncer. Lo mismo se ha sugerido en el caso de componentes alimentarios carcinogénicos, formados como resultado del procesamiento térmico. Especialmente, el concepto previamente aceptado de que no existe un umbral en el potencial de los carcinógenos genotóxicos para ejercer un efecto carcinogénico, ha sido enfrentado por estudios recientes en animales en MeIQx y N-nitroso-dietilamina (NNDA); los resultados de ambos estudios sugieren la existencia de dosis umbral estrictas, necesarias para inducir cánceres en ratas por estos carcinógenos. En adición, se considera que los factores genéticos están subyacentes en no más del 5% de la incidencia de temor. Así, surge la cuestión sobre la razón para los estimados elevados (30% o más) propuestos para los cánceres asociados a la dieta. La respuesta más factible, al menos por el momento, sería la combinación de todos estos factores. La importancia biológica de los nutrimentos principales está comprendida bastante bien; poco se sabe, no obstante, sobre los componentes menores de la dieta, incluyendo los carcinógenos y anticarcinógenos alimentarios.

El cáncer tiene tanto componentes genéticos como ambientales; la interacción entre genes y el ambiente varía no solamente entre individuos, sino también en diferentes puntos de la vida de una persona. Está noción es apoyada por estudios en cohortes de gemelos, mostrando que una causa importante de cáncer resulta de las interacciones gen-ambiente. Por lo tanto, una esperanza en los años próximos es que se logre la elucidación de los mecanismos carcinogénicos y las posibilidades para su prevención por medidas dietarias. Por el momento, el enfoque más razonable para disminuir el riesgo de cáncer es controlar y restringir la exposición humana a los carcinógenos, particularmente a los de origen alimentario, y a promover comportamientos quimiopreventivos en el estilo de vida.

Para disminuir el riesgo de cáncer es necesario controlar y restringir la exposición humana a los carcinógenos, particularmente a los de origen alimentarioSubir

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