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Efectos fisiológicos y farmacológicos de la cafeína

Las propiedades fisiológicas y farmacológicas de la cafeína no pueden ser explicadas por un solo mecanismo bioquímicoEntre 1820 y 1827, se aislaron 3 substancias cristalinas llamadas ‘cafeína’ o ‘cofeína’, ‘guaranina’ y ‘teína’ a partir de granos verdes de café, guaraná y té, respectivamente, y entre 1838 y 1840 se demostró que estas substancias eran idénticas. Más tarde, la cafeína fue descubierta en mate preparado con Ilex paraguariensis y nueces de cola (Cola acuminata). Desde entonces, se ha probado que la cafeína es un constituyente natural de más de 60 especies de plantas.

Otros dos productos relacionados, teofilina y teobromina, también han sido aislados del té y los granos de cacao, respectivamente, mientras que un tercero, paraxantina, fue aislado de la orina humana. Hacia finales del siglo XIX, todas estas xantinas metiladas habían sido sintetizadas. La cafeína, tanto natural como sintética, ha sido utilizada como agente saborizante en alimentos y bebidas así como componente activo de una variedad de productos farmacéuticos. Una regulación adoptada por la Comisión Europea requiere que se indique en la etiqueta de bebidas carbonatadas la leyenda ‘alto contenido de cafeína’ cuando estas incluyan más de 150 mg de cafeína por litro.

Además de la cafeína natural obtenida por el proceso industrial de descafeinado, la cafeína también puede obtenerse por la metilación de teobromina así como por síntesis química total, usando dimetilcarbamida y ácido malónico.

Química

La cafeína (masa molar 194.19 g/mol) es también llamada, más sistemáticamente, 1,3,7-trimetilxantina, 1,3,7-trimetil-2,6-dioxopurina o 3,7-dihidro-1,3,7-trimetil-lH-purina-2,6-diona y se conoce también como un alcaloide de purina.

La cafeína es inodora y posee un característico sabor amargo. Es un polvo blanco (densidad 1.23), moderadamente soluble en solventes orgánicos y agua. Sin embargo, su solubilidad en agua es incrementada considerablemente a temperaturas más altas (1% peso/volumen –w/v por sus siglas en inglés- a 15°C y 10% w/v a 60°C). Su punto de fusión está en 234°C-239°C y la temperatura de sublimación a presión atmosférica es 178°C. La cafeína es una base muy débil, reaccionando con ácidos para rendir sales fácilmente hidrolizadas, y relativamente estable en ácidos y álcalis diluidos. La cafeína forma sales inestables con ácidos y es descompuesta por soluciones fuertes de álcali caustico.

En solución acuosa, la cafeína no está ionizada a pH fisiológico. Se han descritos tanto dímeros como polímeros. La solubilidad de la cafeína en agua es incrementada por la formación de complejos de benzoato, cinamato, citrato y salicilato. En plantas, se ha demostrado que el ácido clorogénico, cumarina, isoeugenol, ácido indolacético y antocianidina forman complejos con cafeína.

La cafeína exhibe un espectro de absorción ultravioleta con un máximo en 274 nm y un coeficiente de 9700 en solución acuosa. En cristalización a partir de agua, se obtienen agujas sedosas que contienen 6.9% de agua (4/5 hidrato).

Determinación

La cafeína ha sido identificada tradicionalmente en alimentos por espectrofotometría ultravioleta de un extracto en solvente orgánico, después de una limpieza por cromatografía en columna. Dichos métodos tienden a ser laboriosos y pueden estar sujetos a interferencia por otros compuestos que absorben radiación ultravioleta. Actualmente se emplea más ampliamente la cromatografía líquida de alto rendimiento; esta técnica, frecuentemente en conjunto con extracción en fase sólida, puede proporcionar datos precisos para la determinación de cafeína en alimentos y muestras fisiológicas.

Absorción, distribución y eliminación

Luego de la ingestión oral, la cafeína es absorbida rápida y virtualmente por completo en el tracto gastrointestinal hacia el flujo sanguíneo. Se han observado concentraciones medias en plasma de 8-10 mg/l luego de dosis orales o intravenosas de 5-8 mg/Kg. La cinética plasmática de la cafeína puede ser influenciada por varios factores, incluyendo la dosis total de cafeína, la presencia de alimento en el estómago y valores bajos de pH en las bebidas, lo que puede modificar el vaciado gástrico. La cafeína entra al agua tisular intracelular y se le encuentra en todos los fluidos corporales, incluyendo fluido cerebroespinal, saliva, bilis, semen, leche y sangre del cordón umbilical. Una fracción más alta de la dosis ingerida de cafeína es recuperada en el sudor que en la orina. La fracción de cafeína ligada a las proteínas plasmáticas varía entre 10% y 30%.

Tanto la barrera sangre-cerebro como la barrera placentaria son incapaces de limitar el paso de cafeína a través de los tejidos. Por lo tanto, se puede mantener un equilibrio continuo de la madre al feto y al embrión. La eliminación de cafeína está deteriorada en los neonatos debido a que sus sistemas enzimáticos metabolizantes hepáticos están inmaduros. Como ejemplo, se han reportado vidas medias en plasma de 65-103 horas en neonatos, comparados con 3-6 horas en adultos y ancianos.

El género, el ejercicio y el estrés térmico no tienen efecto en la farmacocinética de la cafeína en hombre y mujeres. El fumar cigarrillos incrementa la eliminación de cafeína, mientras que se han observado decrementos de eliminación hacia finales del embarazo o con el uso de anticonceptivos orales y en pacientes con enfermedades hepáticas. Con frecuencia se reportan interacciones con medicamentos, que derivan en un deterioro en la eliminación de cafeína.

No existe acumulación de cafeína o sus metabolitos en el cuerpo y menos del 2% de cafeína es excretada sin cambio en la orina. Algunas etapas limitantes de tasa en el metabolismo de cafeína, particularmente la desmetilación en paraxantina que es selectivamente catalizada por la enzima citocromo P450 1A2 (CYP1A2, por sus siglas en inglés, involucrada en el metabolismo de xenobióticos), determina la tasa de eliminación de cafeína y la farmacocinética dosis-dependiente en humanos.

Se han demostrado importantes diferencias y variaciones cinéticas en los perfiles metabólicos cuantitativos y cualitativos entre especies, lo que hace la extrapolación de una especie a otra particularmente difícil. Todas las transformaciones metabólicas incluyen rutas múltiples y separadas con desmetilación a dimetilxantinas y monometilxantinas, formación de dimetiluratos y monometiluratos, así como apertura del anillo, obteniendo diaminouracilos substituidos. La biotransformación inversa de teofilina a cafeína se ha demostrado no solamente en infantes sino también en adultos.

A partir de estudios metabólicos, se ha desarrollado una prueba de aliento para cafeína isotópica que detecta la función hepática deteriorada, utilizando la formación cuantitativa de bióxido de carbono etiquetado como un índice. A partir de la excreción urinaria de un metabolito de uracilo acetilado, se puede identificar fácilmente el fenotipo acetilador humano y el análisis de la relación de las concentraciones urinarias de otros metabolitos representa una prueba sensible para determinar las actividades enzimáticas hepáticas de xantina oxidasa, así como la desmetilación 3-metilo, desmetilación 7-metilo y la 8-hidroxilación. El análisis cuantitativo de los metabolitos urinarios de paraxantina puede ser utilizado como un biomarcador de la ingestión de cafeína. La excreción fecal es una ruta de eliminación menor, con recuperación de solamente el 2%-5% de la dosis ingerida.

Propiedades fisiológicas y farmacológicas

Debido a que las propiedades fisiológicas y farmacológicas de la cafeína representan los efectos acumulativos de no solamente el compuesto madre sino de sus metabolitos, es posible que los efectos atribuidos la cafeína per se sean de hecho mediados por uno o más de sus metabolitos. Debe tomarse en cuenta que mucho del conocimiento sobre los efectos de la cafeína se ha derivado de la administración aguda a sujetos en ayuno, sometidos a un período de abstinencia de cafeína a fin de asegurar concentraciones bajas de cafeína en plasma. Es por tanto difícil extrapolar los resultados a el patrón usual de consumo de cafeína en el cual la mayoría de la gente la consume en diferentes intervalos a lo largo del día y por periodos de años.

Efectos en el sistema nervioso central

Experimentos animales han mostrado efectos mediados por la cafeína a nivel neuroendocrino, tales como un incremento en corticoesterona y β-endorfina en suero, así como una disminución en hormona del crecimiento y tirotropina en suero, pero se espera que el consumo humano habitual tenga solamente efectos neuroendocrinos marginales o inconsistentes. La cafeína es descrita como un estimulantes del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) y se ha reportado el incremento en la formación y liberación de neurotransmisores tales como catecolaminas, serotonina, ácido γ-aminobutírico, norepinefrina y acetilcolina.

Los efectos conductuales pueden ser observados en humanos luego de dosis agudas y moderadas de 1-5 mg/Kg de cafeína. En estos estudios, los sujetos se sintieron más alerta y activos con una mejora en la función cognitiva, incluyendo vigilia, aprendizaje, memoria y estado de ánimo, manifestando que eran más capaces de lidiar con sus empleos cuando estaban aburridos o fatigados así como después de una noche de trabajo o privación de sueño. Los estudios poblacionales del efecto de la ingestión de cafeína en la cognición han mostrado una tendencia positiva, especialmente entre las mujeres ancianas. Los estudios comparativos en consumidores regulares  y privados de cafeína sugieren que la inversión de la abstinencia de cafeína es un componente principal de los efectos de la cafeína en el estado de ánimo y el desempeño.

Se ha encontrado un retraso, dependiente de la dosis, en el surgimiento de sueño así como un decremento en el tiempo total de sueño, así como un deterioro en la calidad del sueño caracterizada por un aumento en el número de despertares espontáneos y movimientos corporales. En infantes prematuros, la organización del sueño parece no ser afectada por el tratamiento con 5 mg/Kg/día de cafeína para prevenir apnea.

Se considera que la observación de que los sujetos sensibles tienden más a tener tremores en las manos es un efecto en CNS y no un efecto directo en el músculo. Las dosis de cafeína por arriba de 15 mg/Kg inducen cefalea, alteración, nerviosismo, irritabilidad, tinnitus (acúfenos), temblores musculares y palpitaciones. Estos síntomas de la ingestión excesiva de cafeína son parte del criterio empleado para hacer el diagnóstico de cafeinismo (también conocido como cafeísmo). Los mismos síntomas se han reportado con el cese abrupto en el uso de cafeína.

Con dosis de 100-200 mg/Kg, aparece un delirio leve, seguido por convulsiones y muerte. Aunque la tolerancia con dosis bajas derivan a una estimulación placentera, alerta y beneficios de desempeño, con la abstinencia se reportan cefalea, mareos, fatiga y ansiedad.

Estudios epidemiológicos y de laboratorio sugieren efectos benéficos por el consumo de cafeína en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson y los mecanismos involucrados pueden estar mediados por los receptores de adenosina A2A. El papel de estos receptores en el daño y degeneración neuronal, así como en otras enfermedades como la enfermedad de Alzheimer, tiene un importante potencial terapéutico, que requiere investigaciones adicionales, actualmente en curso.

Efectos en el sistema cardiovascular

La cafeína produce una estimulación directa del tejido miocárdico que deriva en un incremento en la tasa y fuerza de la contracción. Este efecto cardiaco directo puede ser inhibido por un efecto depresivo en el corazón vía la estimulación vagal medular. Estos efectos opuestos pueden explicar por qué pueden observarse bradicardia, taquicardia o ningún cambio en los individuos que reciben dosis similares de cafeína. La visión clínica tradicionales de que la cafeína induce arritmias en humanos no ha sido confirmada por estudios experimentales controlados.

La cafeína disminuye la resistencia periférica por vasodilatación directa e incrementa ligeramente el flujo sanguíneo. Este efecto resulta de la relajación del tejido liso de los vasos sanguíneos. Para las arterias coronarias, se ha observado también vasodilatación in vitro, pero los efectos de la cafeína en las arterias coronarias humanas in vivo no han sido estudiados a fondo. Pueden ser observados diferentes efectos de la cafeína en la circulación, en diversos lechos vasculares y, por ejemplo, el tratamiento de los dolores de migraña por cafeína está mediado por la vasoconstricción de las arterias cerebrales. También se ha demostrado que la cafeína es capaz de atenuar la hipotensión postprandial en pacientes con falla autonómica.

Los efectos cardiovasculares observados consisten de un incremento del 5%-10% en la presión arterial tanto sistólica como diastólica por 1-3 horas. Se ha encontrado una asociación significativa en la presión arterial sistólica y un incremento en la tolerancia al dolor, asociado a la cafeína. Sin embargo, en contraste con el efecto presor agudo reportado, varios estudios epidemiológicos han mostrado que la ingestión habitual de cafeína disminuye la presión arterial. El ritmo cardiaco disminuye entre 5% y 10% durante la primera hora, seguido por un incremento sobre la línea base durante las siguientes 2 horas. Estos efectos no son detectables en bebedores regulares de café, sugiriendo que puede desarrollarse tolerancia completa. La tolerancia al consumo crónico de cafeína puede explicar los resultados contradictorios reportados en la literatura. Algunos estudios sugieren que la cafeína es parcialmente responsable del efecto elevador de homocisteína que tiene el café; este efecto está asociado con un incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular, pero es incierto si esta relación es casual.

Los estudios epidemiológicos diseñados para establecer una relación entre la ingestión de cafeína  y las incidencias de infarto al miocardio, mortalidad por enfermedad isquémica del corazón o accidentes cerebrovasculares han proporcionado resultados conflictivos y no han podido establecer una correlación significativa.

Efectos en las funciones renales

En humanos, la administración de una sola dosis de 4 mg/Kg de cafeína incrementa la excreción urinaria de sodio, calcio, magnesio, potasio y cloro, así como el volumen de orina. El mecanismo de esta diuresis leve ha sido atribuido a un incremento en el flujo sanguíneo renal, un incremento en la filtración glomerular y a una disminución en la reabsorción tubular de iones de sodio y otros iones. Aunque estos efectos parecen más pronunciados para una dosis de 10 mg/Kg, una revisión concluyó que el consumo de cafeína estimula una diuresis leve similar al agua. No ha habido evidencia de un desbalance fluido-electrolito así como termorregulación alterada, y la cafeína no fue dañina para el desempeño del ejercicio o la salud.

La tolerancia a la acción diurética de la cafeína fue demostrada hace más de 50 años, señalándose además que se desarrolla en una ingestión crónica de cafeína de manera que la significación clínica de hipocalemia y calciuria es difícil de evaluar. Aunque controvertidos, algunos estudios epidemiológicos han implicado a la cafeína en un mayor riesgo de retención pobre de calcio. Para consumos de calcio por debajo de 750 mg/día, se ha reportado un incremento en la tasa de pérdida de hueso y una menor densidad ósea. Sin embargo, se ha sugerido que el efecto sobre el hueso del alto consumo de cafeína requiere una predisposición genética hacia la osteoporosis. En individuos que ingieren la cantidad recomendada de calcio no existe evidencia de algún efecto de la cafeína en el estado del hueso y la economía del calcio.

Efectos en el sistema respiratorio

En sujetos que no consumen cafeína, una dosis de 4 mg/Kg incrementa la tasa respiratoria media. Este efecto no se ha encontrado en la ingestión crónica de cafeína. Varios mecanismos han sido sugeridos, tales como un incremento en el flujo sanguíneo pulmonar, un incremento en el abastecimiento de aire a los pulmones debido a la relajación del músculo liso bronquial y alveolar, un incremento en la sensibilidad del centro respiratorio medular al bióxido de carbono, la estimulación del impulso respiratorio central, una mejor contracción del músculo esquelético y un incremento en el gasto cardiaco.

A dosis más elevadas (7 mg/Kg) la cafeína ingerida por voluntarios entrenados altera la cinética ventilatoria y de intercambio de gases durante el ejercicio, derivando en una reducción transitoria en las reservas corporales de bióxido de carbono.

Efectos en los músculos

Se ha demostrado que la cafeína tiene un efecto relajante en el músculo bronquial y liso, además de que mejora la contractilidad del músculo esquelético. Se han observado incrementos significativos en los tremores en mano y en electromiograma del extensor del antebrazo en sujetos humanos después de la ingestión de 6 mg/Kg de cafeína. Es factible que este efecto sea debido más a un efecto estimulante del CNS que a la acción directa en las fibras musculares. La fatiga del músculo esquelético puede ser revertida por altas concentraciones de cafeína in vitro, pero no in vivo.

Efectos en el sistema gastrointestinal

La cafeína relaja el músculo liso de los tractos biliar y gastrointestinal y tiene un efecto débil en el peristaltismo. Sin embargo, dosis elevadas pueden producir respuestas bifásicas, con una contracción inicial seguida por relajación. La cafeína parece no tener efecto en el esfínter bajo del esófago. El incremento tanto en secreciones gástricas como en pepsina está linealmente relacionado a los niveles plasmáticos obtenidos luego de la administración de una dosis de 4-8 mg/Kg. En el intestino delgado, la cafeína modifica el intercambio de fluido de una absorción neta a una excreción neta de agua y sodio.

El papel de la cafeína en la úlcera péptica y las molestias gastrointestinales permanece poco claro, y no se ha encontrado una asociación sólida en estudios clínicos y epidemiológicos.

Efectos en el metabolismo energético

La administración aguda de cafeína produce un incremento del 5%-25% en la tasa de metabolismo basal. Los sujetos inactivos exhiben un mayor incremento en la tasa metabólica en reposo que los sujetos entrenados. Se ha concluido que el entrenamiento de resistencia parece resultar en una reducción en la respuesta termogénica a un reto por cafeína.

Estas modificaciones del metabolismo energético han sido asociadas con incrementos significativos en las concentraciones séricas de ácidos grasos, glicerol y lactato, mientras que se han reportado hallazgos inconsistentes para los niveles de glucosa en sangre. La administración aguda de cafeína disminuye la sensibilidad a la insulina y deteriora la tolerancia a la glucosa, posiblemente como resultado de la elevación de epinefrina en plasma. Sin embargo, no se comprende del todo por qué un amplio estudio epidemiológico de largo plazo asoció riesgos significativamente menores de diabetes tipo 2 tanto en hombres como en mujeres con la ingestión total de cafeína. El efecto lipolítico es generalmente explicado por la inhibición de fosfodiesterasa, la liberación de catecolamina o el antagonismo del receptor de adenosina. La mayor disponibilidad de ácidos grasos libres y su oxidación puede tener un efecto ahorrador de glicógeno. No obstante, los resultados actuales no apoyan la hipótesis de que la cafeína mejora el desempeño de resistencia mediante la estimulación de la lipolisis, y algunos de los efectos ergogénicos en el desempeño del ejercicio de resistencia pueden ocurrir directamente a nivel del músculo esquelético o de CNS. Adicionalmente, este efecto puede ser reprimido por la ingestión simultánea de una comida rica en carbohidratos, que es una práctica común previa a la competencia.

A pesar de la controversia entre los científicos concerniente al potencial ergogénico de la cafeína en el desempeño deportivo, es generalmente aceptado que la cafeína no mejorará el desempeño durante el trabajo de corta duración y alta intensidad, mientras que se espera un incremento tanto en trabajo como en resistencia en el ejercicio de larga duración. La mayoría de los estudios también muestra que la duración y magnitud del efecto ergogénico de la cafeína son mayores en los no usuarios que en los usuarios.

Basándose en la suposición de que la cafeína puede mejorar el rendimiento atlético, el Comité Olímpico Internacional ha definido un límite superior en la concentración de muestras de orina, en 12 µg/ml, sobre el cual un atleta es descalificado. Sin embargo, en la reunión del comité ejecutivo de la Agencia Mundial Antidopaje (año 2003) se hizo la observación de que el efecto estimulante de la cafeína es obtenido a niveles por debajo de 12 µg/ml y como consecuencia, la cafeína fue removida de la lista de substancias prohibidas (año 2004) debido a que debe permitirse a los atletas comportarse como otras personas en la sociedad y debe por lo tanto permitírseles beber café.

Seguridad y toxicología

La dosis letal media (LD50, por sus siglas en inglés) oral aguda de la cafeína es superior a 200 mg/Kg en ratas, 230 mg/Kg en hámsteres y cobayos, 246 mg/Kg en conejos y 127 mg/Kg en ratones. La sensibilidad de las ratas a los efectos letales de la cafeína se incrementa con la edad y se observa mayor toxicidad en ratas macho que en hembras.

Se han descrito vómito, dolor abdominal, fotofobia, palpitaciones, temblores musculares, convulsiones, miosis e inconciencia en varios reportes de envenenamientos no fatales con cafeína en niños que ingirieron 80 mg/Kg. En varios envenenamientos accidentales fatales con cafeína, se reportan calosfríos, calambres estomacales, espasmos tetánicos y cianosis. La dosis letal en humanos adultos se ha estimado en aproximadamente 10 g, lo que corresponde a unos 150-200 mg/Kg. Con dosis diarias de 110 mg/Kg administradas vía cánula intragástrica a ratas hembra por 100 días, se reporta hipertrofia de órganos tales como glándulas salivales, hígado, corazón y riñones. La cafeína también induce atrofia de timo y testículos. La toxicidad reproductiva y en el desarrollo ha sido asociada con dosis elevadas únicas de cafeína. El nivel sin efecto para teratogenicidad es 40 mg/Kg/día de cafeína en rata, aunque se ha observado un retraso en la osificación esternebra a dosis más bajas. Se ha demostrado que este efecto es revertido en el periodo postnatal. Evidencia epidemiológica sugiere que el consumo materno de cafeína no causa malformaciones morfológicas en el feto. La ingestión de cafeína ha sido asociada con reducción en el tamaño fetal en algunos estudios, particularmente cuando la ingestión es superior a 600 mg/día, mientras que otros no han mostrado un impacto en el crecimiento. Niveles altos diarios administrados como dosis divididas en ratas fueron menos tóxicos que cuando se administraron como dosis únicas, en cuyo caso el único efecto observado fue una reducción en el peso corporal fetal.

La cafeína en altos niveles de concentración tiene efectos mutagénicos en bacterias y hongos, causando además daño cromosómico in vitro. Sin embargo, existe consenso de que la cafeína no es mutagénica en animales superiores.

Un estudio epidemiológico no mostró aberraciones cromosómicas en linfocitos de personas normales expuestas a cafeína, y otros estudios reportaron un incremento en la frecuencia de células sanguíneas micronucleadas así como la ausencia de compuestos mutagénicos en orina. En estudios a largo plazo, la cafeína no mostró potencial carcinogénico en roedores. La cafeína no ha sido clasificada como carcinogénico en animales o humanos por la Agencia Internacional para la Investigación en Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés).

Usos terapéuticos

La aplicación clínica más extensivamente investigada y firmemente establecida de la cafeína es el control de la apnea neonatal en infantes prematuros. Las propiedades respirogénicas de la teofilina fueron reportadas primero, pero la cafeína se emplea con mayor frecuencia como substituto de la teofilina debido a su índice terapéutico más amplio. Para infantes con peso corporal de 2.5 Kg, las dosis de carga terapéutica varían de 5 a 30 mg/Kg, seguidas por una dosis de mantenimiento de 3 mg/Kg/día. Los niveles plasmáticos de cafeína deben ser cuidadosamente controlados para alcanzar 10-20 mg/l.

Debido a su efecto relajante del músculo bronquial, la cafeína es utilizada en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) y para el tratamiento del asma. El uso de cafeína también ha sido descrito en el tratamiento de niños con disfunción cerebral mínima, a fin de incrementar la duración de la convulsión inducida por terapia electroconvulsiva, para la rinitis alérgica, así como para la dermatitis atópica. Recientemente, la cafeína ha sido empleada como prueba diagnóstica para hipertermia maligna y en el diagnóstico del síndrome maligno neuroléptico, una complicación de la terapia neuroléptica.

La cafeína se encuentra en muchas preparaciones medicinales, tanto para su venta con prescripción médica como para venta libre, estando presente en medicamentos utilizados como estimulantes, analgésicos, diuréticos y antigripales. Cuando se utiliza como un adyuvante analgésico, la potencia del medicamento analgésico es significativamente mejorada por la adición de cafeína.

Aunque la cafeína promueve la termogénesis en humanos, no es permitida como un ingrediente en los productos para el control de peso en varios países, debido a que los estudios clínicos de largo plazo demuestran que no ayuda a disminuir de peso.

Mecanismos bioquímicos de acción

Las propiedades fisiológicas y farmacológicas de la cafeína no pueden ser explicadas por un solo mecanismo bioquímico. Se han investigado 3 principales hipótesis para explicar las acciones diversas de la cafeína.

El primer efecto bioquímico descrito fue la inhibición de fosfodiesterasa, la enzima que cataliza la degradación de adenosina 3’,5’-fosfato cíclica (cAMP, por sus siglas en inglés). Se demostró que la cafeína incrementa las concentraciones de cAMP en varios tejidos. Esta inhibición ocurre en grandes concentraciones (rango milimolar) y es de importancia limitada con respecto a los efectos fisiológicos de la cafeína a niveles en los cuales es consumida normalmente.

La translocación de calcio es el segundo mecanismo frecuentemente sugerido a partir de experimentos que emplean músculo esquelético. No obstante, se requieren también altas concentraciones de cafeína para modificar el almacenamiento intracelular del ión calcio.

En el plasma, los niveles incrementados de β-endorfina, epinefrina, norepinefrina, corticoesterona, hormona adrenocorticotrópica (ACTH, por sus siglas en inglés), renina y angiotensina I, así como niveles decrementados de hormona del crecimiento, tiroxina, triyodotironina y tirotropina han sido reportados con dosis elevadas de cafeína. Los mecanismos responsables por estos efectos son prácticamente desconocidos y se ha sugerido la mediación de los receptores de adenosina. El antagonismo de benzodiacepina a nivel del receptor se ha observado en concentraciones más bajas de cafeína (0.5-0.7 mM) que las requeridas para la inhibición de fosfodiesterasa.

El tercer mecanismo, antagonismo de la adenosina endógena, es el modo de acción más plausible porque la cafeína ejerce su antagonismo a niveles micromolares. Su principal metabolito, paraxantina, es tan potente como la cafeína en el bloqueo de loa receptores de adenosina. La cafeína es más potente en los receptores A2A y menos potente en los receptores A2B. Una estimulación del receptor de adenosina es el mecanismo bioquímico postulado de la tolerancia a la cafeína.

El antagonismo al receptor de adenosina parece ser el mecanismo que explica la mayoría de los efectos de la cafeína en la actividad del CNS, el peristaltismo intestinal, la respiración, la presión arterial, la lipólisis, la liberación de catecolamina y la liberación de renina. No obstante, algunos efectos, tales como el antagonismo a opiatos o efectos que son similares a los de la adenosina, deben estar mediados por otros mecanismos, tales como la potenciación por la cafeína de los inhibidores de la síntesis de prostaglandina.

Es obvio que esta substancia que ha acompañado al ser humano por milenios tiene mucho más que enseñarnos, por lo que confiamos que las investigaciones futuras revelen los mecanismos subyacentes de sus efectos en la salud y en la enfermedad.

La cafeína (masa molar 194.19 g/mol) se conoce también como un alcaloide de purina

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