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Restricción energética y enfermedad cardiovascular

El estrés oxidativo y cambios inflamatorios en el transcriptoma y el secretoma vascular y cardiaco promueve el desarrollo de enfermedades cardiovascularesEl régimen dietario conocido como restricción energética o restricción calórica (CR, por sus siglas en inglés) puede retrasar el envejecimiento y extender la vida en organismos evolutivamente distantes, incluyendo tanto invertebrados como roedores de laboratorio. La enfermedad cardiovascular y el infarto son las principales causas de mortalidad y morbilidad asociadas a la edad en humanos ancianos, por lo que mejorar la salud cardiovascular y retrasar el progreso de la arterioesclerosis por CR puede resultar en una extensión de la vida también en los humanos. La evidencia señala que las especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) y la activación de rutas inflamatorias juegan un papel central en el envejecimiento cardiovascular, por lo que hay varios grupos estudiante los mecanismos potenciales por los cuales CR ejerce efectos vasoprotectores antioxidativos y antiinflamatorios, promoviendo la salud cardiovascular.

Al menos una porción del incremento asociado a la edad en morbilidad y mortalidad cardiovascular parece ser secundaria a incrementos en factores de riesgo sistémico para arterioesclerosis (como perfil de lípidos y niveles de glucosa en plasma, así como presión arterial) que pueden ser sujetos de mejorar a través de CR. Otros grupos de estudio están investigando el papel de los mediadores neuroendocrinos, inducidos por CR, que pueden mejorar directamente la salud vascular mejorando las funciones celulares e impactando la expresión génica en células endoteliales y de músculo liso para crear un microambiente en la pared vascular, el cual no favorezca la aterogénesis (como la atenuación de la producción de ROS y efectos antiinflamatorios).

Restricción energética y mejoras en el perfil de riesgo cardiovascular

Se ha demostrado que CR atenúa la aterogénesis en roedores. Los efectos cardiovasculares de CR observados hasta ahora son consistentes con la idea de que CR puede conferir vasoprotección en humanos, aunque los efectos de CR en la progresión de arterioesclerosis y composición de la placa en humanos ancianos y primates de edad avanzada no están bien documentados todavía. Una porción significativa del conocimiento actual sobre los efectos de CR en los factores de riesgo cardiovascular en humanos emana de estudios en los cuales individuos obesos fueron tratados con alguna forma de restricción dietaria de corto plazo para causar disminución de peso. CR también parece ejercer efectos benéficos en factores de riesgo sistémico para arterioesclerosis en personas no obesas. De acuerdo a lo anterior, CR tanto en individuos obesos como no obesos promueve disminuciones significativas en los niveles séricos de colesterol, triglicéridos, glucosa en ayuno e insulina en ayuno, así como en presión arterial sistólica y diastólica.

Estudios sobre los efectos de CR en monos Rhesus (Macaca mulatta) también han mostrado reducciones en los niveles séricos de triglicéridos y lipoproteínas en machos, así como glucosa e insulina plasmáticas en ayuno, lo que puede contribuir a los efectos cardioprotectores de CR. Los datos disponibles de estudios en roedores son consistentes con los efectos benéficos de CR en los factores de riesgo cardiovascular.

Biodisponibilidad de óxido nítrico y efectos cardioprotectores de la restricción energética

Abundantes datos experimentales y clínicos muestran que tanto el envejecimiento como las enfermedades metabólicas asociadas con el envejecimiento vascular acelerado (como la diabetes tipo 2) deterioran la producción endotelial de óxido nítrico (NO, por sus siglas en inglés), lo que resulta en una significativa disfunción vasomotora. Se acepta generalmente que la liberación tónica de NO por el endotelio ejerce efectos vasoprotectores y cardioprotectores, tales como el mantenimiento de flujo normal de sangre coronaria, inhibición de agregación de plaquetas y adhesión de células inflamatorias a las células endoteliales y la interrupción de rutas de señalización inducidas por citocinas proinflamatorias. En contraste, la biodisponibilidad deteriorada de NO juega un papel en aterogénesis. Datos recientes sugieren que la CR en roedores de laboratorio previene la disfunción endotelial inducida por la edad mediante el incremento en la biodisponibilidad de NO, tanto a nivel de microcirculación como en las arterias conductoras. Los datos disponibles sugieren también que la reducción de peso con dietas bajas en calorías mejora la vasodilatación mediada por flujo en individuos obesos. Se requieren datos adicionales para confirmar si CR puede también mejorar la función endotelial en monos ancianos no obesos y en humanos ancianos, independientemente de la reducción de peso.

Los mecanismos por los cuales CR incrementa la biodisponibilidad de NO y mejora la función endotelial en roedores ancianos pueden incluir el aumento de óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS, por sus siglas en inglés). Un estudio reportó que sirtuina 1 (SIRT1), un objetivo molecular de CR, desacetila a eNOS, estimulando la actividad de dicha enzima; este estudio también hace surgir varias preguntas aún sin responder. Dado que la desacetilación enzimática requiere de la interacción proteína-proteína, se requieren estudios adicionales para confirmar que SIRT1 (una enzima nuclear) puede interactuar efectivamente con eNOS (una enzima asociada a la membrana celular) in vivo. Dado que el NO derivado del endotelio juega un papel fundamental en la regulación del metabolismo tisular (induciendo la biogénesis mitocondrial), la mejora de la salud endotelial inducida por CR y el resultante incremento en la biodisponibilidad de NO pueden estar directamente involucrados en la extensión de la vida en mamíferos. Esta idea está apoyada por el hallazgo de que los ratones deficientes en eNOS exhiben un fenotipo de envejecimiento acelerado, asociado con falla cardiaca prematura, disfunción mitocondrial e incremento en la mortalidad. Finalmente, como la mitocondriopatía en la vasculatura representa per se una manifestación temprana de disfunción endotelial, la mejor biodisponibilidad de NO por CR puede prevenir la disfunción energética vascular que se piensa contribuye a las alteraciones funcionales vasculares en el envejecimiento.

Efectos cardiovasculares antiinflamatorios de la restricción energética

La enfermedad vascular arterioesclerótica es actualmente reconocida como una enfermedad inflamatoria crónica. Existe evidencia creciente que muestra que el envejecimiento está asociado con inflamación vascular crónico de grado bajo, el cual promueve el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. En concordancia con esto, el envejecimiento está asociado con activación endotelial, incremento en la expresión de las moléculas de adhesión y una mejora en la adhesividad de leucocitos a las células endoteliales. En el envejecimiento,  se desarrolla un cambio proinflamatorio en el perfil vascular de expresión de citocinas, incluyendo un aumento asociado a la edad en factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), interleucina 1 beta (IL-1β) e interleucina 6 (IL-6). Todos estos factores promueven un microambiente proinflamatorio en la pared vascular.

Estudios previos han mostrado que la activación endotelial y la expresión génica proinflamatoria en el envejecimiento son promovidas, al menos en parte, por la activación del factor nuclear NF-κB inducida por el estrés oxidativo. A este respecto, es interesante que CR parezca atenuar la inducción vascular de NF-κB y la activación endotelial en ratas ancianas. CR inhibe la activación de NF-κB en otros tejidos también, sugiriendo que la acción antiinflamatoria de CR contribuye a esta acción antienvejecimiento general al prevenir el desarrollo de enfermedades asociadas a la inflamación en múltiples sistemas de órganos. Además de la inhibición de NF-κB, es factible que CR interrumpa otras rutas de señalización inflamatorias. Por ejemplo, se ha probado que CR protege contra el incremento, asociado a la edad, de las actividades de c-Jun N-terminal quinasa (JNK, por sus siglas en inglés) y las proteína quinasas activadas por mitógeno (P38 o MAPK, por sus siglas en inglés) en las aortas de ratas viejas, además de que revierte la incremento asociado a la edad de la actividad ligadora de ácido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en inglés) del factor de transcripción proteína activadora 1 (AP-1, por sus siglas en inglés). Es significativo que aun la CR de corta duración puede conferir efectos antiinflamatorios, sugiriendo que alguna forma de CR de surgimiento adulto puede jugar un papel en el paradigma terapéutico para enfermedades cardiovasculares.

El envejecimiento también está asociado con un incremento en los niveles circulantes de mediadores inflamatorios (TNF-α, IL-6 y proteína C reactiva –CRP, por sus siglas en inglés-) tanto eh humanos como en roedores, que se correlacionan con el deterioro en la función cardiovascular. En estudios de CR en ratas y ratones, se ha encontrado que CR resulta en marcados decrementos en estos marcadores inflamatorios. La observación de que CR en humanos disminuye tanto CRP como TNFα en circulación, proporciona evidencia preliminar de que CR puede también reducir la inflamación crónica de grado bajo en humanos.

Atenuación de estrés oxidativo cardiovascular por la restricción energética

El concepto general de que el estrés oxidativo está involucrado en muchas enfermedades asociadas a la edad, incluyendo la enfermedad cardiovascular, parece estar bien fundado. El papel del incremento en el estrés oxidativo en la disfunción endotelial y el desarrollo de inflamación vascular crónica de grado bajo en el envejecimiento está bien establecido. En 1996 se propuso que la acción anti-envejecimiento de la CR parte de la atenuación del incremento en el estrés oxidativo asociado a la edad. En efecto, existe evidencia clara de que CR atenúa la acumulación, asociada a la edad, de lípidos, proteínas y ácidos nucleicos oxidados en múltiples sistemas de órganos. De acuerdo a lo anterior, CR también disminuye de manera efectiva la producción vascular de especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) en roedores de laboratorio ancianos. Estos datos son consistentes con los hallazgos de que células endoteliales obtenidas de ratones CR exhiben un decremento en la producción de O2.- y H2O2, comparados con las obtenidas de ratones alimentados ad libitum. Estudios previos demostraron que CR atenúa significativamente el daño oxidativo al DNA y normaliza el contenido tisular de aldehídos derivados de la peroxidación de lípidos (HNE, MDA) en aortas de ratas ancianas. Existen estudios que asocian la reducción del estrés oxidativo vascular al efecto anti-aterogénico de CR en ratones ApoE-/-.

Ha sido ampliamente demostrado que las mitocondrias son una fuente importante del incremento en la producción de ROS que se encuentra en el envejecimiento, tanto en el corazón como en la vasculatura. CR disminuye la producción mitocondrial de ROS asociada a la edad en la mayoría de los tejidos estudiados, incluyendo arterias y el corazón. A este respecto, es significativo que CR también previene muchas de las alteraciones, asociadas a la edad, en la expresión génica mitocondrial en el corazón. Existen estudios que sugieren que en ciertas cepas de ratas de laboratorio, algunos de los efectos de CR en la función mitocondrial y la expresión de proteínas en tejido cardiaco puede ser específicos para cada género, aunque no está claro si lo mismo puede aplicarse a humanos. Los mecanismos subyacentes en los efectos protectores mitocondriales de CR son posiblemente polifacéticos y pueden incluir un decremento en la fuerza protón-motriz en las mitocondrias, el aumento en los sistemas antioxidantes mitocondriales e inducción de la biogénesis mitocondrial (lo cual reduce el flujo de electrones por unidad mitocondrial, atenuando la generación mitocondrial de ROS). En células endoteliales envejecidas, los sitios precisos de producción mitocondrial de ROS en la cadena de transporte de electrones son todavía materia de debate, pero parece que tanto el complejo I como el complejo III son capaces de producir O2.-, particularmente cuando el transporte de electrones está inhibido. Podría esperarse que el deterioro en la actividad del complejo IV incrementara la fracción de portadores de electrones río arriba (upstream) en un estado reducido, incrementando así la tasa de reducción univalente de oxígeno y subsecuentemente la generación de O2.- de los sitios mencionados. En contraste, un incremento relativo en la expresión/actividad del complejo IV en CR podría resultar en un decremento en la producción mitocondrial de ROS en los tejidos cardiovasculares. Estudios previos han identificado NAD(P)H oxidasas vasculares como otra importante fuente de producción de ROS en la vasculatura envejecida. Por lo anterior, estudios futuros podrían elucidar cómo CR afecta a la generación de ROS dependiente de NAD(P)H oxidasa en arterias envejecidas.

Factores neuroendocrinos en la vasoprotección inducida por la restricción energética

Los mecanismos detrás de los efectos benéficos de CR en la salud de los mamíferos son indudablemente multifacéticos, involucrando tanto efectos autónomos de la célula (como los cambios en la función mitocondrial), cambios en la regulación paracrina (como alteración en el microambiente de citocinas) y efectos mediados por factores neuroendocrinos. Un papel clave de los factores neuroendocrinos en las respuestas fenotípicas debido a CR está apoyado por las observaciones de que el tratamiento in vitro de hepatocitos cultivados con suero de animales CR imita los efectos fenotípicos observados in vivo durante CR. Mediadores neuroendocrinos presentes en la circulación alcanzan las células endoteliales y favorecen una variedad de respuestas, y tenemos razones para creer que estos factores en circulación median, al menos en parte, los efectos vasoprotectores durante CR. En efecto, estudios recientes sugieren que factores en circulación disparados por CR activan mecanismos citoprotectores endógenos en las células endoteliales, contribuyendo así a los efectos vasoprotectores antioxidativos y antiinflamatorios de CR. En soporte de este punto de vista, los datos muestran que los factores en circulación en suero de animales CR conllevan significativos efectos antiinflamatorios en células endoteliales cultivadas e imitan los cambios fenotípicos vasculares inducidos en animales por CR in vivo. En concordancia, el tratamiento de células endoteliales arteriales coronarias con suero de animales CR previene efectivamente la activación de NF-κB inducida por TNFα, la inducción de la expresión génica dirigida por NF-κB (incluyendo aquella de ICAM-1) y la activación endotelial. Otro hallazgo potencialmente importante es que el tratamiento de células in vitro con suero de animales CR también imita los conocidos efectos anti-apoptósicos (también llamados anti-apoptóticos) de CR in vivo, previniendo la inducción de apoptosis en células endoteliales por múltiples estímulos pro-apoptósicos (también llamados pro-apoptóticos). Interesantemente, el mimético de CR resveratrol también confiere significativos efectos anti-apoptósicos en células endoteliales tanto in vitro como in vivo.

Los factores circulantes actuales por los cuales están mediados los efectos antioxidantes, anti-apoptósicos y antiinflamatorios de CR se desconocen. Existe un incremento en evidencia de que la adiponectina, cuyo nivel en suero es incrementado por CR, tanto en animales de laboratorio como en humanos, puede contribuir a los efectos cardioprotectores de CR. Adiponectina, además de sus efectos en el metabolismo celular, ejerce efectos antiinflamatorios, específicamente la inhibición de la activación de NF-κB en células endoteliales. Estudios recientes reportaron que mientras CR mejora la recuperación de la función ventricular izquierda después de isquemia/reperfusión y limita el tamaño del infarto en ratones tipo silvestre, estos efectos son completamente abrogados en ratones agotados de adiponectina. Adicionalmente, evidencia reciente sugiere que CR puede promover la revascularización en la extremidad inferior, en respuesta a isquemia tisular vía un mecanismo dependiente de AMPK-eNOS que está mediado por adiponectina. La adiponectina también puede inducir la biogénesis mitocondrial, imitando un efecto clave de CR. Por tanto, se requieren estudios adicionales para elucidar el papel de la adiponectina en los efectos antiinflamatorios y anti-aterogénicos de la CR en el envejecimiento.

Estudios previos han atribuido algunos de los efectos de CR a un decremento en la señalización tipo-insulina. Los primeros estudios en Caenorhabditis elegans proporcionaron evidencia de que factores neuroendocrinos, específicamente la reducción en la señalización tipo-insulina, pueden promover la longevidad en organismos inferiores durante CR. Ahora está bien establecido que las señales tipo-insulina promueven la fosforilación y desactivación de DAF-16, un factor de transcripción forkhead (el algunos textos llamados ‘cabeza de tenedor’, pero la palabra en inglés es la normalmente utilizada), el cual es un regulador clave de la resistencia y metabolismo del estrés oxidativo en C. elegans. También existe evidencia sólida de que la atenuación de la señalización tipo-IGF contribuye a la respuesta de longevidad a CR en Drosophila.

La primera evidencia para apoyar el papel de las señales tipo-insulina en la regulación de la longevidad mamífera provino de la observación de que los ratones con enanismo hipopituitario (enano Ames, enano Snell) tienen bajos niveles plasmáticos del factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF-1, por sus siglas en inglés) y exhiben un fenotipo de longevidad extendida.  Sin embargo, existe evidencia creciente que sugiere que un decremento en la señalización de IGF-1 es poco factible de ser responsable de los efectos protectores de CR en el sistema cardiovascular. En primer lugar, aunque en los animales CR los niveles de IGF-1 en circulación declinan 30%-40%, este no es el caso en humanos. Estudios recientes claramente demuestran que a diferencia de los roedores, la CR severa a largo plazo no reduce la concentración sérica de IGF-1 o la relación IGF-1:proteína ligadora de IGF en humanos. En segundo lugar, existe fuerte evidencia de que IGF-1 en sí mismo es un importante factor protector en el sistema cardiovascular; por ejemplo, aortas de ratones enanos Ames exhiben generación incrementada de ROS endotelial y una disminución de importantes enzimas antioxidantes, en comparación con las arterias de ratones tipo silvestre. Adicionalmente, en células endoteliales arteriales coronarias cultivadas y en miocitos cardiacos cultivados, el tratamiento con IGF-1 reduce significativamente la producción celular de O2.- y H2O2 así como la generación de ROS por las mitocondrias y aumenta la expresión de enzimas antioxidantes y eNOS. Estos hallazgos experimentales concuerdan con las observaciones de que en humanos la deficiencia de hormona del crecimiento (GH, por sus siglas en inglés) e IGF-1 está asociada con arterioesclerosis prematura y una elevación en la mortalidad por enfermedad cardiovascular. El riesgo de enfermedad cardiovascular está aún elevado entre individuos aparentemente sanos, quienes tienen niveles séricos de IGF-1 en el rango normal bajo. Existe también evidencia creciente de que IGF-1 puede ejercer efectos vasculoprotectores en el envejecimiento, mejorando la función diastólica cardiaca y previniendo la rarefacción microvascular del hipocampo; también se ha demostrado que IGF-1 protege a los miocitos cardiacos de la muerte celular apoptósica y promueve la supervivencia y proliferación de células madre cardiacas. El hallazgo de que la sobreexpresión cardiaca de IGF-1 mejora significativamente la función contráctil del cardiomiocito en ratones ancianos, apoya la visión de que IGF-1 juega un significativo papel protector en el sistema cardiovascular y que la pérdida de IGF-1 contribuye al envejecimiento cardiaco. Por tanto, es poco factible que los niveles bajos de IGF-1 contribuyan a los efectos cardiovasculares benéficos de la CR.

Papel de SIRT1 y Nrf2 en la vasoprotección inducida por la restricción energética

Múltiples líneas de evidencia indican que homólogos de la proteína dependiente de NAD+ desacetilasa SIRT1 median la extensión de la vida por CR en organismos inferiores. En mamíferos, SIRT1 es también inducida por CR, sugiriendo un papel central para esta enzima en la fisiología mamífera y en la respuesta al estrés. SIRT1 es expresada en el sistema cardiovascular y es inducida por CR. Dado que el suero de animales y humanos CR induce SIRT1 en muchos tipos celulares, incluyendo células endoteliales, es factible que la activación de SIRT1 contribuya a los efectos vasoprotectores derivados de factores neuroendocrinos inducidos por CR. Esta idea está apoyada por los hallazgos de que la activación farmacológica de SIRT1 o la sobreexpresión de SIRT1 confieren significativos efectos antioxidativos y antiinflamatorios en células endoteliales cultivadas. Adicionalmente, la sobreexpresión de SIRT1 específica del endotelio, atenúa efectivamente el desarrollo de arterioesclerosis en ratones deficientes en ApoE.

Otro objetivo intracelular emergente para los factores neuroendocrinos inducidos por CR es Nrf2 (factor 2 relacionado al factor nuclear eritroide 2 -NF-E2, por sus siglas en inglés-). Este es un factor de transcripción que se une al elemento de respuesta antioxidante (ARE, por sus siglas en inglés) de los genes objetivo (target) e incrementa la transcripción de una variedad de proteínas involucradas en la resistencia al estrés oxidativo y destoxificación de radicales libres (tales como glutatión-S-transferasa, NADH quinona oxidorreductasa (NQO1, por sus siglas en inglés) y las enzimas antioxidantes glutatión reductasa, glutatión peroxidasa y catalasa). Los mencionados sistemas de destoxificación de ROS dependientes de Nrf2 son expresados y funcionales en las células endoteliales. Estudios previos de varios laboratorios han proporcionado evidencia convincente de que los genes mediados por ARE están regulados por el flujo lamina arterioprotector a través de un mecanismo dependiente de Nrf2. La inducción de Nrf2 en células endoteliales cultivadas protege a las células de la citotoxicidad mediada por H2O2

En conclusión, el envejecimiento está asociado con el estrés oxidativo y cambios inflamatorios en el transcriptoma y el secretoma vascular y cardiaco, lo cual promueve el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. CR, tanto en modelos animales como en pacientes humanos, parece conferir significativos efectos antioxidantes y antiinflamatorios. Todavía es materia de debate el que alguna forma de restricción dietaria de largo plazo juegue un papel importante en el paradigma terapéutico para revertir o retrasar el considerable declive funcional del sistema cardiovascular inducido por el envejecimiento. Podemos esperar que los avances recientes en nuestro entendimiento de los mecanismos subyacentes de los efectos cardioprotectores protectores de CR rindan, en el futuro cercano, nuevos enfoques terapéuticos que serán aprovechados para el beneficio de los pacientes de edad avanzada.

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