Conocimiento avanzado transformando vidas

Breve reflexión sobre la modulación y plasticidad genética y epigenética

El consejo nutricional individual entrará en la rutina clínica y será parte de la práctica diaria para las personas saludables, así como en la cura de algunas enfermedadesEl progreso científico en varios campos biomédicos durante la última década es impresionante.  Un importante descubrimiento en esta evolución está relacionado a los enormes progresos en genética que han permitido descubrir el genoma humano con más de 22,000 genes que codifican proteínas. Sin embargo, como sucede frecuentemente en ciencia, los avances crean nuevas preguntas y el conocimiento se vuelve más y más complejo y difícil. En la actualidad contamos con técnicas (muy costosas) para analizar los más de tres mil millones de pares de bases en nuestros 23 pares de cromosomas y conocemos algunos de estos genes, y tan solo unas pocas de sus funciones y todavía menos sobre su control y regulación, así como de la compleja interacción entre los diferentes genes y, aún más importante, sus productos. El genotipado permite analizar genes particulares, pero no puede predecir los fenotipos.

Permanece la pregunta sobre lo que estos avances recientes pueden aportar en relación a las necesidades de niños y adultos, así como a la prevención de enfermedades y/o mejorar la calidad de vida. Uno podría esperar que este nuevo conocimiento genético nos ayudara a comprender mejor las interacciones entre factores externos (ambientales), como la nutrición, y el anfitrión. Esto es, ¿la nutrición interactúa (directa y/o indirectamente) con los genes del anfitrión? Y ¿las variaciones genéticas  (polimorfismos) impactan los requerimientos, tolerancia o el metabolismo de la nutrición?

Si este nuevo conocimiento biomédico y genético puede ayudarnos a elucidar al menos estas dos preguntas, podemos esperar una revolución real en el campo de la nutrición en el futuro cercano. De hecho, sobre los últimos 5 años se han realizado importantes esfuerzos de investigación para estudiar la interacción potencial de nutrición y genes, denominadas nutrigenómica (interacción de la nutrición y genes) y nutrigenética (impacto de las variantes génicas en la nutrición y/o su metabolismo).

Sin embargo, la visión dualista de la interacción entre nutrición y genes del anfitrión es demasiado simplista. Al menos un tercer jugador debe ser introducido para completar el cuadro, la microflora intestinal y el efecto de la nutrición en las bacterias comensales, que en una etapa subsecuente impacta al anfitrión.

Está bien establecido que la interacción entre nutrición y genética tiene un efecto importante en el bienestar y el desarrollo de la enfermedad del ser humano. Por ejemplo, un contexto (background) genético -juego de genes con el cual un gen dado está asociado- particular y específico es requerido para desarrollar la enfermedad celiaca, enfermedad inflamatoria mediada por el sistema inmune del tracto gastrointestinal, asociado al consumo oral de gliadina. Se ha establecido que la estructura DQ2 o DQ8 es indispensable para que la gliadina se una al receptor de la célula T, comenzando una cascada larga y crónica de inflamación mediada por la célula T. Esto significa que un factor genético preciso e individual decide si una célula del anfitrión puede unirse y reconocer un antígeno alimentario, como la gliadina, responsable del desarrollo de la enfermedad.

Teóricamente, son posibles diferentes formas de interacción nutrimento-gen. Los nutrimentos pueden interactuar directamente con un receptor nuclear y comportarse como factores de transcripción, capaces de inducir o reprimir genes. Un buen ejemplo es la interacción de los derivados de la vitamina A con las proteínas del receptor del  ácido retinoico (RA, por sus siglas en inglés), lo que puede potencialmente controlar la expresión génica vía los llamados elementos de respuesta RA en la región promotora de distintos genes. Esta interacción puede tener efectos extremadamente importantes, debido a que las funciones conductuales y biológicas de las células que se presentan a antígenos, como las células dendríticas (DC, por sus siglas en inglés), están marcadamente influenciadas por la disponibilidad de RA. En presencia de RA, una respuesta  tolerogénica de DC es obtenida dentro de la mucosa intestinal, mientras que la ausencia de RA causará una potente estimulación de las respuestas inflamatorias. Otros ejemplos son los ácidos grasos o la vitamina D dietarios, el cuales, vía los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR, por sus siglas en inglés) o el receptor de la vitamina D, respectivamente, se unen directamente al ácido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en inglés), controlando la expresión génica. Estos son ejemplos de señales de corto plazo que directamente alteran la transcripción génica, en donde los efectos se detienen al momento que el nutrimento específico es removido.

En contraste con estos efectos altamente específicos y de corta duración vía elementos de respuesta en la expresión génica, existe también la posibilidad de interferir de una manera a largo plazo, en algunas ocasiones, de toda la vida. Estos efectos sostenidos pueden estar mediados por la modificación directa del DNA en forma de metilación de los motivos CpG o vía metilación, acetilación o eventualmente biotinilación de histonas. Las histonas son proteínas nucleares en las cuales el DNA está envuelto en una forma muy densa. Este DNA apretadamente empacado es prácticamente inaccesible a la transcripción; sin embargo, luego de la modificación de histonas (metilación o acetilación) estas moléculas cambian su estructura terciaria, se desenrollan y desdoblan, dado acceso a los factores de transcripción a las regiones promotoras previamente escondidas, induciendo la expresión génica. Casi siempre, la modificación de histonas va de la mano con la metilación del DNA, que ocurre en las bases de citosina (islas CpG), un mecanismo indispensable para la estabilidad genómica. En el genoma humano, entre 60% y cerca del90% de las islas CpG están metiladas.

Usualmente, la metilación del DNA reduce la expresión génica (silenciado del gen). Sabemos el mecanismo preciso de este silenciado génico, en que el 5’-CpG-3’ metilado atrae proteínas bloqueantes (conocidas también como proteínas capping) que ocultan el acceso de los factores de transcripción al gen. Este mecanismo de metilación de DNA o acetilación/metilación de histonas es un mecanismo extremadamente importante para controlar la expresión de los genes. El conocimiento e investigación en esta área, denominada epigenética, está avanzando dramáticamente. La plasticidad del genoma humano vía la modulación epigenética (resultando en el denominado epigenoma) es sorprendente. Existen buenos datos experimentales para creer que  procesos fundamentales tales como la diferenciación celular, la inactivación del cromosoma X y la impronta genética son consecuencias de la regulación epigenética. La modulación epigenética resulta no solamente en la modificación postgenética de un individuo, sino que estas modificaciones epigenéticas pueden también ser transmitidas de una generación a otra.

Uno podría preguntarse si la alimentación puede impactar o influir el fenómeno epigenético. La respuesta es un rotundo ‘si’. A través de la alteración de los niveles de grupos metilo disponibles en la dieta, la modulación epigenética puede causar sutiles e importantes consecuencias, algunas veces durando toda la vida.

Uno de los mejores ejemplos de regulación epigenética y el impacto de la nutrición en este proceso, proviene de las abejas mieleras (Apis mellifera). Las reinas de las abejas están caracterizadas por su fertilidad, un fenotipo marcadamente más grande con una expectativa de vida considerablemente más larga (2 años), comparadas con la mayoría de las abejas, las cuales son estériles, presentar el fenotipo de ‘obrera’ más pequeño y viven solamente unas pocas semanas. Al preguntarse qué es responsable del hecho de que larvas genéticamente idénticas terminen en fenotipos y funciones tan contrastantes, surge el hecho de que la única diferencia entre estas dos es que una pocas larvas hembra son alimentadas con la llamada ‘jalea real’, un alimento pobremente definido. Estas larvas terminan con el fenotipo ‘real’ de las reinas. Muy recientemente, se estableció que el diferente ingreso nutricional (jalea real) resulta en un mayor grado de metilación del DNA, modificando la expresión de los genes, implicados en la modulación de la regulación epigenética. Un elemento clave parece ser la actividad de la DNA metiltransferasa Dnmt3 en las abejas mieleras, enfatizando la importancia del sistema, así como su plasticidad. Esta observación confirma claramente que los factores ambientales, vía modificaciones epigenéticas, tienen un importante impacto en el fenotipo adulto final.

Otra interesante y bien estudiada observación es el impacto de la nutrición materna (antes de y durante el embarazo, así como en el periodo de lactancia) en el fenotipo de la prole de los ratones agutí. En gen agouti es expresado en los folículos pilosos de ratones (y otros mamíferos) durante la breve etapa de desarrollo y crecimiento del pelo. Codifica una molécula de señalización paracrina, la cual es responsable por la producción de un pigmento amarillo por células especializadas productoras de pigmento. En los ratones tipo silvestre, aparece una banda amarilla en el cabello café. En el ratón agutí amarillo viable (Avy), sin embargo una partícula A intracisternal (IAP, por sus siglas en inglés), un retrotransposón común en el genoma del ratón, es insertado espontáneamente en el gen agouti. El resultado es una expresión constitutiva y permanente de agouti en todos los tejidos, debido a un promotor críptico dentro de IAP. Por lo tanto, los ratones Avy muestran un pelaje amarillo y son marcadamente obesos. Esto puede ser explicado por la expresión agouti ectópica y la habilidad de la proteína agouti para unirse antagónicamente con el receptor de melanocortina 4 en el hipotálamo, causando así la hiperfagia. Por una razón todavía desconocida, la inserción de IAP en el gen agouti también causa la desregulación epigenética, resultando en la variabilidad interindividual espontánea en la metilación de CpG en el locus Avy. Por lo tanto, dentro de una camada individual de ratones Avy/a genéticamente idénticos, algunos tienen un nivel de metilación muy bajo, reprimiendo al gen agouti, exhibiendo el fenotipo agutí normal. Este interesante modelo abrió la puerta para estudios de intervención nutricional con suplementación de niveles altos o bajos de donadores de metilo. En efecto, la suplementación con colina, vitamina B12 y ácido fólico antes de y durante el embarazo, claramente cambió el color de pelaje de amarillo a café, junto con diferencias en la masa grasa corporal. Se ha demostrado que las diferencias en suplementación dietaria materna causan un diferente estatus de metilación en Avy, lo que claramente se correlacionó con el fenotipo adulto definido en la prole.

Estos datos proporcionan evidencia clara de que la intervención nutricional específica y dirigida en un punto de tiempo crítico del desarrollo causa un cambio fenotípico permanente, por mecanismos reguladores génicos epigenéticos.

La interacción de nutrimentos y genes no es unidireccional, y también puede ser analizada en el otro sentido. Existen datos excelentes que indican que las variaciones genéticas (polimorfismos) tienen un importante impacto en los requerimientos nutricionales, así como en las funciones. Una interacción bien estudiada es el requerimiento y metabolismo de folato. La enzima 5,10-metilenotetrahidrofolato-reductasa (MHTFR, por sus siglas en inglés) es la enzima clave en el metabolismo del folato. MHTFR tiene un importante papel en el abastecimiento de metionina, la cual es importante en muchas rutas metabólicas, tales como la producción de neurotransmisores y la regulación de la expresión génica. El folato es esencial para las funciones eficientes de esta enzima. MHTFR tiene un polimorfismo de un nucleótido (SNP, por sus siglas en inglés) en la posición 677, con una transición de C a T, resultando en la conversión de una alanina a una valina (MTHFR-Ala222Val); este SNP resulta en una versión termolábil de la proteína, la cual tiene una actividad enzimática marcadamente reducida. Las personas con una o dos copias C tienen metabolismo de folato normal, mientras que las personas homocigosas (TT) con actividad enzimática reducida, tienen niveles elevados de homocisteína en plasma, a menos que tengan una ingestión de folato incrementada. Esto permite compensar la actividad enzimática “lenta” por un incremento en el abastecimiento de sustrato. El enlace entre niveles de homocisteína elevados y el incremento en el riesgo de enfermedades cardiovasculares, una de las principales causas de mortalidad en las sociedades occidentales (y occidentalizadas) está bien establecido. Adicionalmente, están en curso varios esfuerzos para controlar o disminuir los niveles de homocisteína en vistas de la prevención de la enfermedad. Por otro lado, la observación de que aproximadamente del 15% al 30% de la población europea tiene el genotipo TT hace surgir la pregunta de por qué este polimorfismo ha persistido por generaciones y si no existe una ventaja evolutiva distinta.

Otro importante aspecto de esta interacción genética-nutrición en el metabolismo del folato es la observación del riesgo de tener un niño con un defecto en el tubo neural (defectos de nacimiento en el cerebro y médula espinal, siendo los más comunes la espina bífida y la anencefalia) es incrementado varias veces en las mujeres embarazadas con otro SNP muy común (MTHFD1-G1958A). El riesgo claramente es diferente entre madres con la mayor ingestión de colina y las madres con la menor ingestión de colina, teniendo las primeras un menor riesgo de un bebé con algún defecto en el tubo neural.

La lista de ejemplos de cómo los factores genéticos pueden impactar e influir en los requerimientos nutricionales crece de manera constante, con al menos 20 genes en los que se ha identificado un polimorfismo que puede conferir una desventaja específica en el desarrollo de una enfermedad, pero que puede ser superada con una modificación dietaria específica. Otras interacciones bien estudiadas son el efecto de las mutaciones en el gen de la proteína de la apolipoproteína E (e4/e4) o los polimorfismos de APOA1 o PPARA, y la ingestión de lípidos o colesterol y el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Para incrementar este conocimiento y crear una red de investigación es que se creó la Organización Nutrigenómica Europea (actualmente Organización Nutrigenómica), una asociación de universidades e instituciones de investigación, enfocándose en el desarrollo conjunto de investigaciones en nutrigenómica y biología de sistemas nutricionales.

Nos encontramos al inicio de la integración del conocimiento creciente  de las variaciones genéticas y la modulación y plasticidad postgenética (epigenética) en el campo de la interacción del ambiente y el anfitrión. Esto es particularmente importante para la comprensión de los organismos en desarrollo, tanto prenatal como postnatalmente. Un importante factor ambiental es la nutrición, especialmente en el niño en desarrollo. La investigación en el campo de la nutrigenética y la nutrigenómica está en el punto de arranque, y seguramente experimentará una “explosión” en las próximas dos décadas. Sin embargo, existen importantes limitaciones y preguntas clave que deben der atendidas y solucionadas en acuerdos, que se refieren a quienes son los regidores del desarrollo de la nutrigenómica y sus aplicaciones para la prevención de la enfermedad o para lograr una vida y un envejecimiento saludables, el sector privado o los profesionales de la salud, así como la definición y control de los aspectos éticos o confidenciales. Los principales regidores deben ser, por un lado las mismas sociedades y por el otro sólidas fundaciones científicas internacionales que colaboren en el valor clínico de los factores de riesgo genético y los efectos de la modificación nutricional específica en individuos con una susceptibilidad genética particular o factores de riesgo particulares. Por lo tanto, en el futuro cercano, el consejo nutricional individual entrará en la rutina clínica y será parte de la práctica diaria para las personas saludables, así como en la cura de algunas enfermedades.

El conocimiento genético nos ayudara a comprender mejor las interacciones entre factores externos (ambientales), como la nutrición, y el anfitriónSubir

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