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Las dos caras del estrés oxidativo

Las concentraciones bajas a moderadas de oxidantes, como los producidos durante el ejercicio, afectan benéficamente el desarrollo de resistencia, el envejecimiento y el síndrome metabólicoEl término ‘estrés oxidativo’ (o ‘estrés oxidante’, como también se le conoce) es utilizado frecuentemente, pero rara vez es definido. En 1991, Helmut Sies lo describió como un “desbalance entre oxidantes y antioxidantes a favor de los oxidantes, llevando potencialmente a un daño”. El estrés oxidativo, por tanto, se refiere a Fun serio desbalance entre la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) y las defensas antioxidantes. Un antioxidante ha sido definido como “alguna substancia que retrasa, previene o remueve el daño oxidativo a una molécula objetivo (target o blanco)”.

Todas las definiciones implican que los oxidantes son solamente dañinos. Las ROS comprenden radicales de oxigeno tales como el anión superóxido (O2•-), radicales alkoxilo (RO•), radicales peroxilo (ROO•) y radical hidroxilo (•OH), así como formas no radical como peróxido de hidrógeno (H2O2) y otros hidroperóxidos (ROOH). Las ROS, debido principalmente a su forma radical, pueden dañar todo tipo de moléculas. La reacción con el ácido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en inglés) para causar cáncer, o con las lipoproteínas, considerada por largo tiempo como un evento inductor de arterioesclerosis, han ganado la mayoría de la atención. Sin embargo, existe evidencia creciente de que las ROS no son solamente tóxicas, sino que las requerimos para una vida saludable. Los mejores ejemplos son la producción de  O2•- por fagocitosis de las células para destruir las bacterias invasoras o la estimulación de los sistemas endógenos de defensa para eliminar xenobióticos o procancerígenos.

Para dilucidar otras situaciones en donde las ROS actúan benéficamente, se realizó el tercer simposio internacional sobre ‘Nutrición, biología del oxígeno y medicina –micronutrimentos, ejercicio, energía y desórdenes del envejecimiento’ de la Sociedad para la Investigación en Radicales Libres (Francia) y el Club Oxígeno de California (Estados Unidos) en 2009. Numerosas contribuciones a esta reunión revelaron que el concepto simple de que “las peligrosas especies reactivas de oxigeno deben ser balanceadas por los antioxidantes benéficos” no debe ser utilizado más. Claramente, el H2O2 de origen mitocondrial, desde los tiempos de su descubrimiento considerado como la representación de una falla desastrosa de construcción de la cadena respiratoria, ha sido reconocido como un regulador de las rutas de muerte celular, entre otras funciones. Desde hace tiempo, el anión superóxido, que atrajo en principio la atención de los fisicoquímicos de la fase gaseosa, los radiólogos y los toxicólogos, se ha reconocido como un metabolito fisiológico de la enzima NADPH oxidasa 2 (NOX2, por sus siglas en inglés) de los fagocitos, que es de gran importancia en la defensa contra las infecciones microbianas. Adicionalmente, el anión superóxido es producido continuamente por una familia diversificada de enzimas (NOX1, NOX3, NOX4, NOX5 y las dos oxidasas duales DUOX 1 y DUOX 2). Su localización tisular y su compartimentación subcelular apuntan a funciones metabólicas específicas a un sitio y finamente ajustadas de sus productos O2•- o H2O2 formados ahí.

La canasta de compuestos agrupados bajo el término ROS también contiene los productos de una variedad de lipoxigenasas, que han sido caracterizadas, al menos en parte, como mediadores de las respuestas inflamatorias o como reguladores metabólicos. No es de sorprender entonces que la producción de ROS, alias ‘estrés oxidativo’, resulta no ser una amenaza para la vida aerobia, que debe ser estrictamente evitada, sino un fenómeno que constituye la homeostasis de la vida normal. Las ROS, comúnmente O2•- y/o H2O2, pueden ser generadas por citocromo P450, varias oxidasas, lipoxigenasas y deshidrogenasas. La complejidad de los procesos productores de ROS es reflejada en un juego igualmente complejo de enzimas reductoras, que comprende tres superóxido-dismutasas, catalasa, ocho distintas glutatión-peroxidasas, de las cuales cinco son selenoproteínas, seis peroxirredoxinas y posiblemente otras por ser descubiertas.

Este escenario siempre cambiante de procesos competidores ha provocado una interesante discusión entre científicos, centrándose en problemas tales como la interferencia de ROS con las cascadas de señalización, la regulación metabólica mediada por ROS, las respuestas adaptativas y, en general, si la cuestión del impacto biológico del estrés oxidativo debe ser repensada. Los hechos y evidencias corroboran que usualmente las concentraciones bajas a moderadas de oxidantes, como los producidos durante el ejercicio, afectan benéficamente el desarrollo de resistencia, el envejecimiento y el síndrome metabólico. Se ha vuelto claro que las ROS producidas durante el ejercicio no son de ninguna forma dañinas. Por el contrario, son requeridas para la producción normal de fuerza en el músculo esquelético, para el desarrollo de la adaptación inducida por el entrenamiento en el desempeño de resistencia, así como para la inducción de los sistemas endógenos de defensa. Todo esto sucede bajo condiciones de ejercicio moderado, mientras que el ejercicio exhaustivo puede claramente ser dañino. La respuesta adaptativa, sin embargo, no depende solamente del grado de estrés, sino también de las condiciones prexistentes y la edad del sujeto ejercitado. El éxito del entrenamiento, por tanto, depende de muchos factores, entre ellos, la capacidad individual de una persona para compensar el desafío, y la respuesta al estrés oxidativo derivado del ejercicio.

Durante el ejercicio el músculo produce y consume lactato como fuente de energía. El lactato es tomado por las mitocondrias vía el transportador mitocondrial lactato/piruvato, un transportador de monocarboxilato (MCT1, por sus siglas en inglés) encontrado en las mitocondrias de músculos, esperma, cerebro, corazón, hígado y en las células tumorales. El lactato estimula la respiración celular y, en consecuencia, la producción mitocondrial de ROS. Las ROS producidas median las señales, fijan el estímulo y disparan la respuesta adaptativa.

Las asociaciones de potencial molecular entre la producción de ROS y la respuesta adaptativa son legión, siendo las mejor investigadas la activación del factor nuclear de la cadena ligera kappa de las células B activadas (NFκB, por sus siglas en inglés) y el sistema  de la proteína tipo Kelch asociada a ECH 1 y el factor de transcripción 2 asociado a NF-E2 (sistema Keap1/Nrf2, por sus siglas en inglés). Este último proporciona un paradigma particularmente revelador de los conceptos equivocados históricamente en el campo de la biología molecular. Originalmente, se pensaba que Nrf2 activaba el elemento de respuesta antioxidante (ARE, por sus siglas en inglés), dado que es comúnmente activado por antioxidantes de origen vegetal. Posteriormente se demostró que Nrf2 era activado por la oxidación de un grupo SH particular en su inhibidor citosólico Keap1. Es, por lo tanto, un proceso oxidativo el que activa el sistema Nrf2 para inducir las enzimas protectoras denominadas enzimas de fase II. Este cambio en el paradigma muestra cómo es peligroso clasificar un xenobiótico como antioxidante por medio de pruebas in vitro, demostrando la protección de algunos compuestos orgánicos contra la destrucción por radicales libres, usualmente •OH. In vivo, por ejemplo, tales polifenoles ‘antioxidantes’ de plantas reaccionan fácilmente con el radical más abundante, el oxígeno molecular, para iniciar una reacción en cadena oxidante. El beneficio biológico de dicho compuesto bioactivo, si existe, resulta de la inducción del antioxidante y otras enzimas protectoras que son reguladas por el sistema Keap1/Nrf2/ARE. En este sentido, el leve estrés oxidativo ejercido por el ejercicio o los compuestos bioactivos auto-oxidables pueden ser considerados como un tipo de vacuna que protege al organismo contra un desafío oxidativo perjudicial.

En el contexto de la adaptación al ejercicio, se han discutido mecanismos moleculares adicionales. De particular relevancia es la estimulación de la expresión de factores críticos, que regula la ruta mitocondriogénica tales como el coactivador de PPARγ (PGC-1α, por sus siglas en inglés), el factor respiratorio nuclear 1 (NRF1, por sus siglas en inglés) y el factor de transcripción mitocondrial A (TFAM, por sus siglas en inglés). En paralelo, enzimas como MnSOD y catalasa, las proteínas de choque térmico (HSPs, por sus siglas en inglés) 60 y 70, HSF1, AP-1, NFκB y p53 son estimuladas. La importancia de PGC-1α podría ser demostrada por ratones PGC-1α nulos; independientemente de la edad, estos no ganan resistencia con el ejercicio y, en su lugar, desarrollar sarcopenia senil. Estas observaciones asocian el ejercicio moderado con la longevidad, como lo hace la observación de que los músculos viejos no producen HSPs y no podrían activar más el NFκB ya activado. Teniendo estos procesos en consideración, no sorprende ya que los antioxidantes no mejoren el desempeño del ejercicio de resistencia y no eviten la fatiga. Por el contrario, el tratamiento con antioxidantes arruina la adaptación inducida por el entrenamiento y deprime la fuerza muscular. Un ejemplo impactante ha sido publicado recientemente, en donde la ingestión de antioxidantes (1,000 mg de vitamina C y 400 unidades internacionales de vitamina E por día) evitó al incremento en la sensibilidad a la insulina mediado por el ejercicio, junto con todos los reguladores transcripcionales sensibles a ROS medidos en el músculo esquelético ejercitado (PPARγ, PGC-1α, PGC-1β, SOD1, SOD2 y GPx1). Los antioxidantes también disminuyeron los niveles de substancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS, por sus siglas en inglés), un indicador de la formación de ROS, indicando que las ROS eran requeridas para el efecto benéfico. En este contexto, los antioxidantes pueden también remover modificaciones oxidativas benéficas de una molécula objetivo.

En contraste, el daño derivado del ejercicio exhaustivo, que causa estrés oxidativo más severo en las células musculares, puede ser evitado por la ingestión de antioxidantes, por ejemplo, antes de una competencia de maratón. El consenso general sobre el tema es que un estrés físico leve es per se no dañino. Ocasionalmente puede convertirse en un problema si una persona sin entrenamiento y por tanto, pobremente adaptada, comienza a hacer ejercicio hasta el agotamiento. Esto implica que debemos entender el umbral al cual una situación fisiológica se convierte en una situación patofisiológica. Ciertamente, la definición de umbrales individuales podría convertirse en un tema crítico.

Todavía estamos lejos de comprender del todo la biología mamífera asociada a las ROS. Muchos detalles sobre la interacción de los peróxidos con los objetivos celulares han sido revelados, pero los circuitos reguladores, que han sido paradigmáticamente establecidos para las levaduras, todavía deben ser caracterizados para los mamíferos. La regulación redox significativa de un fenómeno biológico, requiere por lo menos de rutas individuales de activación y  terminación, siendo cada una de ellas sujeta a distintos sensores que transducen sus mensajes a distintas moléculas objetivo, en ciclos separados de la red reguladora. En este sentido, la identificación de señales de ‘apagado’ y objetivos (targets) relacionados parece ser el área más descuidada hasta ahora. Adicionalmente, la regulación requiere de la especificidad de los efectores y objetivos, un aspecto que es inadecuadamente considerado cuando se ignora la reactividad distinta de las ROS individuales, así como las distintas respuestas de las proteínas objetivo reguladoras.

Para los estudiosos del medio queda claro que no alcanzaremos progresos en el entendimiento de la regulación redox,  1) si dependemos de los potenciales redox o el equilibrio redox en los sistemas biológicos, los cuales están lejos del equilibrio, sino más bien en un estado estable, determinado or constantes de tasa de los distintos mensajeros redox-activos y sus proteínas reguladoras y las enzimas degradantes competidoras; 2) si continuamos dividiendo el mundo químico en solamente dos categorías, antioxidantes y oxidantes, ignorando las reactividades individuales; y 3) si promovemos recomendaciones tales como  “cinco frutas y verduras al día” sin discriminar entre papas, fresas y espinaca, así como entre los compuestos bioactivos individuales dentro de las mismas.

Existe evidencia creciente de que las ROS no son solamente tóxicas, sino que las requerimos para una vida saludableSubir

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