Conocimiento avanzado transformando vidas

Relevancia de la fermentación de proteínas para la salud intestinal

Los efectos de la exposición a largo plazo de la mucosa colónica a los compuestos luminales producto de fermentación de proteínas son poco clarosLa degradación anaeróbica de proteína no digerida o endógena en el colon por la microbiota residente, un proceso también llamado putrefacción, es generalmente considerado como perjudicial para la salud del anfitrión. La fermentación de proteínas resulta en la producción de un amplio rango de metabolitos que están en contacto directo con la mucosa colónica y pueden interactuar directamente con las células de la mucosa. La fermentación de proteínas ha sido implicada principalmente en la etiología del cáncer colorrectal (CRC, por sus siglas en inglés), pero también en la colitis ulcerativa (UC, por sus siglas en inglés) y en procesos fisiológicos como el envejecimiento. Actualmente, el impacto de la fermentación de proteínas en la salud intestinal se ha vuelto particularmente relevante en virtud de la amplia aplicación de dietas altas en proteína para la pérdida de peso y el mantenimiento del peso corporal.

Hace más de 30 años surgió la hipótesis de que la fermentación de proteínas puede contribuir al desarrollo del cáncer de colon. Se postuló que el metabolismo bacteriano de compuestos dietarios o endógenos estaba involucrado en la etiología del cáncer de colon y se señaló a la conversión bacteriana de los ácidos biliares en compuestos con propiedades co-carcinogénicas. Sin embargo, la asociación observada entre la ingesta elevada en carne y un incremento en la frecuencia del cáncer de colon no podría ser explicada por un incremento en las concentraciones de ácidos biliares en el colon, pues la ingestión de carne solamente tiene un pequeño efecto en la excreción fecal de ácidos biliares. El hecho de que las proteínas son el principal constituyente de la carne y de que se encontrara que los metabolitos de la fermentación de proteínas, como el amoniaco (NH3), compuestos fenólicos o metabolitos de triptófano fueran potencialmente carcinogénicos sugirió una posible relación entre la ingestión de carne, la fermentación de proteínas y el cáncer de colon.

Indicaciones adicionales de los efectos deteriorantes de la fermentación de proteínas en la salud intestinal se derivaron de la observación de que la fermentación de proteínas se vuelve más dominante en aquellas regiones del colon que son más afectadas por las enfermedades, como el colon distal. La UC comienza en el recto y se esparce proximalmente y cerca del 60% de los cánceres de intestino grueso están localizados en el colon distal o el recto. Varios grupos de investigación han evaluado el impacto de la ingestión prolongada de grandes cantidades de carne, encontrando que el consumo prolongado de cantidades altas de carnes rojas y carnes procesadas puede incrementar el riesgo de cáncer en la porción distal del intestino grueso.

Factores que afectan la fermentación de proteínas

En las dietas occidentales, un promedio de 15%-20% de la ingestión de energía es derivada de la ingestión de proteínas. La cantidad de proteína que entra al colon depende del contenido de proteína del alimento ingerido y la digestibilidad de la proteína. La digestibilidad de proteínas de fuentes animales excede el 90% y es generalmente superior a la digestibilidad de las proteínas vegetales (70%-90%). Las proteínas lácteas, suero y caseina, parecen ser ligeramente más digeribles que las proteínas de la carne. Utilizando técnicas de isótopos estables, se ha comparado la digestibilidad de proteína de huevo cruda y cocida, mostrando que la cantidad de proteína que entra al colon y la cantidad de metabolitos de la fermentación retirados en la orina depende de la digestibilidad de las proteínas. Similarmente, la termolización de caseina (calentada a 180°C por 1 hora) disminuye significativamente la digestibilidad de la proteína e incrementa el grado de fermentación de la proteína. Sin embargo, en pacientes de ileostomía, la digestibilidad de diferentes fuentes de proteína (res y queso) es similar, y la salida de nitrógeno ileal está estrechamente correlacionada con la ingestión de nitrógeno dietario, sugiriendo que, en una dieta mixta normal, es la cantidad de proteína en la dieta más que su fuente lo que determina la cantidad que alcanza el colon.

Productos de la fermentación de proteínas

La degradación de proteínas en el colon comienza con la hidrólisis de las proteínas en péptidos más pequeños y aminoácidos por las proteasas y peptidasas bacterianas que son más activas en un pH neutro a alcalino. En el colon proximal, el pH es más ácido debido a la producción de ácidos grasos de cadena corta (SCFA, por sus siglas en inglés) por la fermentación de carbohidratos. Durante la progresión a partes más distales del colon, los carbohidratos se agotan, el pH se incrementa y la fermentación de proteínas se vuelve más eficiente.

Aunque los SCFA son los principales productos de la fermentación de carbohidratos, estos también son producidos a partir de muchos aminoácidos por desaminación reductora. Los SCFA son rápidamente absorbidos en el colon y son generalmente considerados como benéficos para el anfitrión. Butirato es la fuente de energía más importante para los colonocitos y juega un importante papel en la proliferación y diferenciación. Funciones adicionales incluyen la inhibición de la carcinogénesis e inflamación colónicas, reducción del estrés oxidativo y reforzamiento de la barrera de defensa colónica.

En contraste a los SCFA, los ácidos grasos de cadena ramificada (BCFA, por sus siglas en inglés) se originan exclusivamente de la fermentación de aminoácidos ramificados. Isobutirato, isovalerato y 2-metilbutirato son producidos de la fermentación de valina, leucina e isoleucina, respectivamente.

El NH3 es producido por bacterias a través de la desaminación de aminoácidos y en menor medida a través de la hidrólisis de urea, catalizada por la actividad de la ureasa bacteriana. Hasta 3.5-4.0 g de NH3 son liberados cada día en la intestino, resultando en concentraciones luminales en humanos de hasta 60 mmol/Kg de contenido luminal. El amoniaco puede ser utilizado por las bacterias, para su propio metabolismo y síntesis de proteína. Alternativamente, es absorbido por los colonocitos, transformados a urea en el hígado y excretados en la orina.

La degradación bacteriana de aminoácidos aromáticos en el lumen colónico resulta en la producción de ácido fenólico y compuestos indólicos. Los productos de degradación de tirosina incluyen 4-hidroxifenilpiruvato, 4-hidroxifenillactato, 4-hidroxifenilpropionato y 4-hidroxifenilacetato, así como fenol, p-cresol y 4-etilfenol. El metabolismo bacteriano de fenilalanina produce derivados similares, como fenilpiruvato, fenillactato, fenilacetato y fenilpropionato. La degradación de triptófano genera indol, 3-metilindol (escatol), indolacetato e indolpropionato. Los compuestos fenólicos son en buena medida absorbidos por el colon, desintoxicados en la mucosa del colon y el hígado por la conjugación de glucurónido y sulfato, y finalmente excretados en la orina. Más del 90% de los compuestos fenólicos urinarios son excretados como p-cresol.

Los BCFA, los fenoles y los indoles no son producidos por enzimas humanas y son por lo tanto metabolitos bacterianos colónicos únicamente. Como consecuencia, la excreción de estos metabolitos es con frecuencia considerada como un marcador para estimar el grado de fermentación de proteínas en el colon.

La fermentación de sulfato de mucinas así como los aminoácidos con azufre dietarios, tales como metionina, cistina, cisteina y taurina, por bacterias reductoras de sulfato, resulta en la producción de sulfuro de hidrógeno (también conocido como ácido sulfhídrico) o H2S. El H2S es un agente extremadamente tóxico; la dosis letal media (LD50, por sus siglas en inglés) en roedores es comparable con el cianuro, y las concentraciones luminales de H2S en al intestino grueso están entre 1.0 mM y 2.4 mM. El consumo de aminoácidos de azufre fluctúa con la ingestión de proteína. Una prueba clínica cruzada aleatorizada en 5 hombres sanos comparó la concentración de sulfuro fecal después de una dieta de 10 días que iba de 0g/día de carne (51 g/día de proteína) a 600 g/día de carne (212 g/día de proteína). La concentración de sulfuro fecal se correlacionó significativamente con la ingestión de proteína dietaria.

Finalmente, la descarboxilación de aminoácidos resulta en la aparición de aminas en el intestino. Las aminas y poliaminas luminales surgen de la secreción endógena, de poliaminas dietarias que no han sido absorbidas y de la liberación de células descamadas. Monoaminaoxidasas y diaminaoxidasas presentes en la mucosa intestinal desintoxican las aminas producidas por la microbiota intestinal. Adicionalmente, las aminas juegan un papel en la formación de N-nitrosaminas, por condensación de una amina secundaria con nitrito en un ambiente acídico o en un pH neutro cuando es catalizada por enzimas bacterianas.

Potencial tóxico de la fermentación de proteínas

Estudios in vitro

Los efectos de la fermentación de proteínas han sido conocidos a partir de experimentos in vitro en los cuales, células aisladas de las criptas colónicas o de tejido de colon, han sido expuestas a metabolitos individuales, potencialmente dañinos.

Amoniaco

Debido a la degradación bacteriana y al reciclaje de nitrógeno endógeno, el epitelio colónico está constantemente expuesto a NH3. Se ha encontrado que la síntesis de pirimidina y la subsecuente incorporación en el RNA en las células epiteliales del intestino, es estimulada después de su incubación con amoniaco. La incubación de colones distales aislados de rata con amoniaco (75 mM) estimula la proliferación de células epiteliales sin cambiar el tamaño de las criptas. En contraste, la exposición de criptas colónicas aisladas de cerdo por 4 horas a NH4Cl (50 mM) no altera la viabilidad celular, juzgada por mediciones de la integridad de la membrana.

El etiquetado con bromodesoxiuridina fue investigado después de incubar biopsias humanas del colon ascendente con 10 mM de butirato de amonio o butirato de sodio equimolar. Sorprendentemente, no se observó diferencias en los índices de etiquetado, llevando a hipotetizar que un efecto tóxico del amonio fue contrarrestado por un efecto diferenciador del butirato.

p-Cresol y fenol

La viabilidad de células epiteliales colónicas aisladas de biopsias humanas fue disminuida después de exposición a fenol 1.25 mM, una concentración fisiológicamente relevante, mientras que claramente concentraciones superiores de fenol (20 mM) se requirieron para reducir la viabilidad de células HT-29 (linea celular de adenocarcinoma grado II de colon humano). La resistencia transepitelial de células Caco-2 (linea de células heterogéneas de adenocarcinoma del epitelio colorrectal humano) ha sido disminuida después de su incubación con NH3 (10-100 mM), fenol (1-10 mM) y ácidos biliares primarios y secundarios (50-250 µM). Otro grupo de investigación ha confirmado el efecto del fenol en la permeabilidad celular en células SK-CO15, las cuales son células epiteliales transformadas del intestino humano. Este efecto fue dependiente de la dosis y se incrementó con la duración de la exposición. La permeabilidad de células epiteliales fue también disminuida significativamente después de su exposición a p-cresol (10-50 µM). Es posible que el adelgazamiento o aumento en la permeabilidad de la capa mucosa incremente la accesibilidad de un amplio rango de agentes a la mucosa colónica, incluyendo agentes genotóxicos.

Sulfuro de hidrógeno

El potencial tóxico del H2S en las células colónicas está bien documentado. Después de la exposición a hidrosulfuro de sodio (NaHS), la proliferación en células no transformadas de cripta intestinal de rata (células IEC-18) se incrementa. Una serie de experimentos in vitro ha revelado que H2S afecta diferentes rutas celulares a concentraciones similares a aquellas encontradas en el colon. El sulfuro provoca daño al ácido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en inglés) genómico en células de cáncer colónico (células HT-29) a concentraciones de 250 µM, evidenciado por un ensayo Cometa modificado en el cual se inhibió la reparación del DNA. Resultados similares fueron obtenidos cuando núcleos desnudos de células ováricas de cricetino (hámster) chino fueron tratados con sulfuro (1 µM), indicando que no se requiere metabolismo celular para que el sulfuro induzca genotoxicidad. Adicionalmente, el número de bases oxidadas se incrementó después del tratamiento con sulfuros. La coincubación con butilhidroxianisol, un eliminador de radicales, reduce el daño al DNA inducido por H2S, sugiriendo que este daño podría estar mediado por radicales. En células epiteliales no transformadas de intestino humano, la expresión de los genes involucrados en la progresión del ciclo celular, inflamación y reparación del DNA estuvo modulada por el sulfuro. La expresión del gen COX-2, la cual está elevada en la mayoría de los CRC humanos, fue significativamente estimulada.

Además de inducir el daño al DNA, el sulfuro previene la oxidación de butirato en los colonocitos. La oxidación de butirato fue inhibida después de la exposición de colonocitos normales de rata a sulfuro (0 mM-2.5 mM). La inhibición de la oxidación de butirato induce un estado deficiente en energía, resultando finalmente en una reducción de la absorción de sodio, reducción en la secreción de mucina y una vida más corta de los colonocitos. H2S también inhibe la respiración celular, al menos en parte, actuando como un inhibidor de la citocromo c oxidasa, la cual es la etapa final en la producción de trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés). En homogenados de células epiteliales colónicas, concentraciones micromolares (0.5 µM-5 µM) de NaHS inhiben la actividad de la citocromo c oxidasa.

Estudios en animales

Efecto de los metabolitos de la fermentación de proteínas

La perfusión de colon de rata con acetato/cloruro de amonio 35 mM, comparado con una solución salina, induce significativo daño a la mucosa histológica y pérdida moco. En un modelo rata con carcinogénesis de colon inducida químicamente (N-metil-N’-nitro-N-nitrosoguanidina), la infusión intrarrectal de acetato de amonio durante 52 semanas resulta en un incremento en adenocarcinoma colónico.

Varias lineas de evidencia experimental implican al sulfuro como un agente dañino en la patogénesis de UC. En modelos animales experimentales, es posible inducir un estado patológico similar al observado en UC utilizando 2 formas de sulfatos indigeribles, dextrano sulfato de sodio y carragenina conteniendo sulfato.

En ratas tratadas con NaHS (10 mM-30 mM) o solución salina vía un estoma por 4 días (agudo) o 90 días (crónico), la oxidación de butirato se reduce tanto en experimentos agudos como crónicos.

Efecto de la ingestión de proteínas

Se ha investigado en ratas la asociación entre la producción de metabolitos de la fermentación colónica de proteínas y la promoción de la carcinogénesis en el colon. Caseina, proteína de soya y clara de huevo fueron termolisadas para disminuir su digestibilidad y fueron adicionadas a dietas para ratas. El calentamiento de la caseina por 1 hora incrementó la fermentación de proteína evidenciada por amoniaco fecal y fenoles urinarios. Sin embargo, el calentamiento por 2-4 horas llevó a un efecto menos marcado. En contraste, la promoción de focos de criptas colónicas aberrantes fue mayor con la administración de caseina termolisada por 2 o más horas. La termolisis de soya y clara de huevo promueve el tamaño de la cripta aberrante. Estos resultados no apoyan la hipótesis de que los productos de la fermentación de proteínas juegan un importante papel en la promoción de cáncer de colon.

La evidencia más convincente que asocia la fermentación de proteína con el CRC se deriva de una serie de experimentos en ratas. Dichos estudios investigaron el impacto de intervenciones dietarias con diferentes fuentes y cantidades de proteína en el riesgo de CRC.

En comparación con una dieta de proteína normal (15% caseina), el daño genético al colonocito se incrementó significativamente cuando se administró a las ratas una dieta alta en proteína, como caseina (25%), soya (25%), carne blanca o roja (25% y 35%), pero no como proteína de suero (25%). La carne roja indujo más daño genético que la carne blanca, lo cual fue explicado por el hecho de que la carne roja contiene mayores cantidades de hemo que la carne blanca. El hemo estimula la producción de compuestos N-nitroso endógenos genotóxicos en el intestino humano.

El consumo de una dieta alta en caseina (25%) estuvo asociado con niveles significativamente incrementados de p-cresol fecal, comparado con una dieta con 15% de caseina. Adicionalmente, los niveles de p-cresol se correlacionaron significativamente con el daño genético. Luego del consumo de una dieta alta en carne roja y blanca, los niveles cecal y fecal de p-cresol se incrementaron significativamente. Aunque no se proporcionó correlación con el grado de daño genético, estos resultados sugieren una asociación entre la fermentación de proteína y el daño genético.

La substitución de caseina por proteína de papa, la cual tiene una menor digestibilidad, en la dieta de las ratas, incrementó significativamente la excreción urinaria de p-cresol y las concentraciones intestinales de BCFA, y estuvo asociada con un incremento en la tumorigénesis intestinal. Interesantemente, los tumores en el intestino delgado se incrementaron después de la administración de proteína de papa. Se ha sugerido que aunque los productos dañinos de la fermentación son producidos en el colon, estos podrían actuar sistémicamente en las células del intestino delgado.

Adicionalmente, el mayor daño al DNA luego de una ingestión grande proteína se ha asociado con el adelgazamiento de ña barrera mucosa colónica, el cual es nuevamente más pronunciado por la proteína animal (carnes), comparada con la proteína de lácteos o plantas. En otro estudio, el daño y la proliferación de células epiteliales, así como la citotoxicidad de agua fecal se incrementó en ratas que consumieron proteína de soya (20%) versus una dieta con caseina (20%). En contraste, otro grupo de investigación observó en ratas un efecto más protector de la proteína de soya (25%) que en la caseina (25%), más que un efecto estimulante en los parámetros de riesgo de cáncer de colon.

Recientemente, se ha demostrado que ratas alimentadas con una dieta alta en proteína (53% de proteína versus un 14% en una dieta normal) tuvieron un marcado decremento en la altura de las membranas vellosas del colonocito, lo cual coincidió con una mayor actividad de proteasa colónica y un incremento en el contenido de amoniaco en el lumen colónico. La relación entre los diferentes parámetros medidos no se investigó a profundidad.

La genotoxicidad del agua cecal de ratas es significativamente más alta luego de una dieta con res a la barbacoa como fuente de proteína, comparada con caseina. El contenido de proteína en ambas dietas fue equivalente a 17% de la dieta total. El hecho de que la genotoxicidad fuera detectable en el agua cecal indica que el pasaje a través del colon no es esencial para generar genotoxinas. Sin embargo, dado que la genotoxicidad del agua cecal no se comparócon la genotoxicidad del agua fecal, no puede excluirse que el metabolismo adicional durante el pasaje a través del colon podría haber incrementado la genotoxicidad.

Estudios en humanos

Estudios epidemiológicos

Varios estudios epidemiológicos, pero no todos, han encontrado una asociación entre la ingestión de carne y particularmente la ingestión de carne roja y el riesgo de desarrollar adenomas o CRC. Solamente algunos estudios epidemiológicos reportaron hallazgos para la ingestión de proteína. Varios estudios prospectivos reportaron asociaciones no significativas entre el consumo total de proteína y el riesgo de CRC. En un meta-análisis, incluyendo 3 estudios de cohorte y 3 estudios de caso-control, no se encontró una asociación significativa entre la proteína animal o la proteína de carne y el riesgo de CRC. En un estudio caso-control reciente en caucásicos y afroamericanos, el consumo total de proteína estuvo asociado con una reducción significativa en el riesgo de CRC distal en caucásicos y una asociación no significativa con un menor riesgo en afroamericanos.

Los estudios epidemiológicos son considerablemente obstaculizados por colinearidad entre diferentes factores dietarios y entre factores dietarios y de estilo de vida. Además de la proteína, la ingestión de carne roja está asociada con grasa animal saturada, hierro de hemo o aminas heterocíclicas (formadas durante el rostizado de la carne), todos los cuales han sido asociados con un incremento en el riesgo de CRC. La inhabilidad para aislar estos factores y analizarlos independientemente hace extremadamente difícil revelar los mecanismos detrás de la asociación entre el consumo de carne roja y CRC. En un reporte de consenso, el Fondo Mundial de Investigación en Cáncer (WCRF, por sus siglas en inglés) y el Instituto Americano para la Investigación en Cáncer (AICR, por sus siglas en inglés) concluyeron que existía evidencia convincente para apoyar una asociación positiva entre el consumo tanto de carnes rojas como procesadas y el CRC. Sin embargo, la evidencia para implicar componentes específicos de la carne es inadecuada.

La relación entre la fermentación de proteína y las enfermedades inflamatorias del intestino (IBD, por sus siglas en inglés) no ha sido investigada directamente. No obstante, varios estudios han examinado la asociación entre la dieta pre-enfermedad y la aparición de la enfermedad. La mayoría de estos estudios fueron estudios retrospectivos y son por lo tanto tendientes a sesgo al recordar. En un estudio prospectivo de cohorte entre más de 67 mil mujeres, la proteína total elevada, en particular la proteína animal, estuvo asociada con un incremento significativo en el riesgo de enfermedad de Crohn (CD, por sus siglas en inglés) y UC. Estos resultados fueron consistentes con la observación de un grupo de investigadores, que encontraron una correlación significativa entre el incremento en la incidencia de CD en Japón y un incremento dietario en la ingestión de proteína animal. En contraste, un estudio prospectivo anidado de caso-control en una sub-cohorte del estudio EPIC (siglas en inglés de la Investigación Prospectiva Europea en Cáncer y Nutrición) no pudo detectar una asociación entre UC y la dieta. En una revisión sistemática reciente, englobando 19 estudios con más de 2,600 pacientes de IBC y más de 4 mil controles, los consumos dietarios altos de carne fueron asociados con un incremento en el riesgo de CD y UC.

Adicionalmente, en un estudio de cohorte observacional prospectivo, la ingestión elevada de carne (particularmente la carne roja y la carne procesada) y bebidas alcohólicas predijo un incremento en la posibilidad de recaída para pacientes de UC. La carne roja contiene grandes cantidades de aminoácidos de azufre, mientras que las carnes procesadas y las bebidas alcohólicas contienen altas cantidades de sulfitos o sulfatos. Se ha sugerido que una dieta alta en azufre resulta en la generación de H2S y daño a la mucosa en el colon. En efecto, los pacientes de UC sin tratamiento tienen concentraciones fecales significativamente mayores de H2S que los controles (0.55 mM versus 0.25 mM).

Estudios de intervención

El ensayo Cometa es utilizado con frecuencia en estudios de intervención para explorar la genotoxicidad del agua fecal como un biomarcador para estudiar la asociación entre la dieta y el cáncer de colon.

Utilizando esta técnica, se ha demostrado en sujetos sanos que una dieta alta en grasas y carne, pero baja en fibra, casi dobla la genotoxicidad del agua fecal, comparada con una dieta baja en grasa y carne. Aunque el consumo de proteína animal fue más alto en la dieta alta en grasa y carne, la ingestión total de proteína fue más alta en la dieta baja en grasa (99.5 g/10 MJ) que en la dieta alta en grasa (75.1 g/10 MJ). El cambiar de una dieta rica en productos lácteos a una dieta libre de productos lácteos estuvo acompañado por una reducción del 30% en la ingestión de proteína y resultó en un incremento significativo en la citotoxicidad del agua fecal, mientras que la genotoxicidad permaneció sin cambio. Se asumió que el dramático decremento en la ingestión de calcio, al excluir los productos lácteos fue responsable del incremento en citotoxicidad.

Una prueba dietaria estrictamente controlada en 12 sujetos hombres sanos, comparó la genotoxicidad del agua fecal después de una dieta con 60g/día de carne roja (conteniendo 65 g de proteína), una dieta con 420 g/día de carne roja (conteniendo 143-150 g de proteína) y una dieta vegetariana (conteniendo 143-150 g de proteína). No se encontraron diferencias en la genotoxicidad del agua fecal. Aunque no se especificó, es factible que la fermentación de proteína fuera mayor después de una dieta con 420 g/día de carne roja y en la dieta vegetariana que después de una dieta con 60 g/día de carne roja.

Un grupo de investigación comparó la toxicidad del agua fecal después de una dieta de pérdida de peso alta en proteína y carne roja (35% de proteína) o alta en carbohidratos (17% de proteína), midiendo también los metabolitos de fermentación como biomarcadores indicadores de la salud intestinal. Se encontró una reducción significativa en el daño total del DNA después de 12 semanas de una reducción intensiva de peso, independientemente de la dieta, sugiriendo que la pérdida activa de peso y/o restricción de energía ha reducido el potencial genotóxico del agua fecal. Aunque la excreción fecal de fenol o p-cresol no cambió, la excreción de p-cresol estuvo débilmente correlacionada con el daño al DNA, lo cual se consideró consistente con su papel hipotético en la genotoxicidad del agua fecal. Para eliminar la influencia de la restricción energética en la genotoxicidad del agua fecal, un estudio similar deberá realizarse en sujetos con una dieta no diseñada para bajar de peso.

Mecanismos que influyen en la fermentación de proteínas

La estrategia más simple para reducir el grado de compuestos potencialmente dañinos derivados de la fermentación de proteínas, es probablemente una reducción en la ingestión de proteína dietaria. Una estrategia dietaria alternativa incluye la administración de prebióticos, probióticos o simbióticos.

Las intervenciones dietarias con prebióticos, probióticos o simbióticos han mostrado consistentemente un incremento en la fermentación sacarolótica, concomitante con un decremento en la fermentación proteolítica.

La administración de almidón resistente (RS, por sus siglas en inglés) a ratas disminuye significativamente la excreción urinaria de p-cresol y la excreción de nitrógeno urinario. La provisión de fructooligosacáridos (FOS, por sus siglas en inglés) o xilooligosacáridos a ratas disminuye la excreción urinaria de nitrógeno e incrementa la excreción fecal de nitrógeno.

En humanos que consumen una dieta alta en RS, el amoniaco fecal así como el p-cresol fecal, el fenol fecal y el fenol total fueron significativamente disminuidos. En hombres sanos, el consumo de RS tipo 3, pero en de RS tipo 2, disminuye significativamente el amoniaco fecal. El consumo de lactulosa o lactitol por 4 semanas ha resultado en concentraciones fecales de fenol, p-cresol, indol y escatol significativamente reducidas. El consumo de isomalta no afectó el amoniaco o el p-cresol fecales.

En otros estudios, la fermentación de proteína fue reducida después de una intervención dietaria con inulina, inulina enriquecida con oligofructosa (OF-IN, por sus siglas en inglés), oligosacáridos de arabinoxilano y lactulosa. Para evaluar el metabolismo colónico del amoniaco, se administró amoniaco etiquetado con 15N y se midió la excreción de la etiqueta 15N en orina y heces. La administración de prebióticos y probióticos estimuló la asimilación bacteriana de amoniaco, lo cual es reflejado en una mayor fracción de [15N]NH3 fijado por las bacterias y excretado en las heces, así como una menor fracción de la etiqueta siendo excretada en la orina.

En sujetos sanos, Lactobacillus casei Shirota y Bifidobacterium breve (producto comercial Yakult) disminuyeron significativamente el p-cresol urinario y afectaron favorablemente el metabolismo de amoniaco. También la ingestión por 4 semanas de Lactobacillus rhamnosus GG disminuyó la excreción urinaria de p-cresol.

Más recientemente, se ha evaluado el impacto de intervenciones dietarias utilizando un enfoque metabonómico, el cual permite evaluar el metabolismo colónico con un acercamiento arriba-hacia-abajo, derivando la necesidad de una hipótesis a priori. Se obtuvieron muestras fecales antes y después del consumo de un alimento simbiótico (0.5 g de FOS, 109 unidades formadoras de colonia -CFU, por sus siglas en inglés- de Bifidobacterium longum y 109 CFU de Lactobacillus acidophilus, 2 veces/día) por 30 días. El análisis 1H-NMR y el análisis estadístico multivariado mostraron un cambio de un metabolismo más proteolítico a uno más sacarolítico, lo cual fue considerado un beneficio a la salud de los consumidores. Un estudio similar caracterizó el impacto de la ingestión por 1 mes de un simbiótico (0.5 g de FOS, 109 CFU de Bifidobacterium longum y 109CFU de Lactobacillus helveticus). Los metabolitos que estuvieron positivamente correlacionados con la administración del simbiótico pertenecieron principalmente a las cetonas y los SCFA, mientras que las concentraciones de 1-octanol, tiofeno y nonanona disminuyeron significativamente después del periodo de alimentación.

Un cambio de fermentación proteolítica a sacarolítica fue también confirmado después de la administración de una combinación simbiótica de OF-IN (2 x 10 g/día) y Lactobacillus casei Shirota ( 2 x 6.5 x 109/día). La disminución en la fermentación proteolítica estuvo evidenciada por un decremento significativo en dimetiltrisulfuro y etilbenceno, un metabolito de la degradación de fenilalanina.

En todos los estudios mencionados, el cambio observado de fermentación proteolítica a sacarolítica fue considerado como benéfico para la salud. Sin embargo, en ninguno de dichos estudios se midió algún parámetro de salud intestinal. Es deseable que estudios futuros corrijan esta carencia en el diseño experimental.

Independientemente de los estudios que muestran un decremento en la fermentación de proteína después de la administración de prebióticos, probióticos o simbióticos, un gran número de estudios animales han demostrado que el tratamiento con prebióticos, probióticos o simbióticos reduce la incidencia de tumores y lesiones precancerosas en el colon.

Después de intervenciones en humanos con yogur estándar y yogur suplementado con Lactobacillus acidophilus 145 y Bifidobacterium longum 913, se comparó la toxicidad del agua fecal de muestras recolectadas de ambos grupos. El agua fecal fue significativamente menos genotóxica en el grupo que recibió el yogur con probiótico.

En una prueba aleatorizada controlada con placebo en pacientes polipectomizados y pacientes de cáncer de colon, una intervención simbiótica (Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium lactis Bb12 y OF-IN) por 12 semanas resultó en una ligera disminución en el daño al DNA, comparada con la linea base en los pacientes polipectomizados, pero no en los pacientes de cáncer de colon. En los pacientes polipectomizados, la intervención también redujo significativamente la proliferación colorrectal y la capacidad del agua fecal para inducir necrosis en células colónicas así como una mejora en la función de la barrera epitelial.

En 6 sujetos sanos, la administración de leche fermentada con Lactobacillus acidophilus LA-2 disminuyó marcadamente (71.9%) la mutagenicidad fecal, comparada con la linea base. Luego del consumo de yogur conteniendo Bifidobacterium lactis por 2 semanas, el nivel de mutagenicidad se redujo considerablemente, comparado con el consumo de un placebo.

Otros estudios, en contraste, no muestran algún efecto en la genotoxicidad. La intervención con probiótico con Lactobacillus casei por 9 días no tuvo impacto en la genotoxicidad del agua fecal. Un grupo evaluó el impacto de pan de masa madre (sourdoughs bread, en inglés) suplementado con prebióticos en 38 voluntarios hombres sanos (20 fumadores y 18 no fumadores). La respuesta a la intervención fue determinada por el estatus de fumador y el genotipo GSTM (correspondiente a la enzima glutatión S-transferasa) más que por el prebiótico. Una prueba cruzada reciente de RS y Bifidobacterium lactis, juntos o combinados como simbiótico en 20 voluntarios humanos, no pudo demostrar una diferencia significativa en biomarcadores epiteliales (proliferación epitelial y altura de cripta) de CRC.

Estudios in vitro, empleando colonocitos aislados o lineas celulares, han confirmado la toxicidad potencial de metabolitos individuales de la fermentación de proteínas como el NH3 y H2S. En contraste, la evidencia para la toxicidad de los compuestos fenólicos es algo limitada. Mientras que la excreción urinaria de p-cresol y fenol ha sido confirmada como una medición confiable del grado de fermentación de proteínas, todavía es cuestionable si estos marcadores deben ser considerados como un biomarcador de la salud intestinal.

La evidencia más convincente sobre loe efectos dañinos potenciales de la fermentación de proteínas se deriva de estudios en animales. La habilidad para administrar cantidades conocidas de diferentes fracciones aisladas de proteínas permite examinar selectivamente el impacto de la fermentación de proteínas, independiente de otros nutrimentos que están estrechamente asociados con la ingestión de proteínas en alimentos normales tales como la grasa, el hierro de hemo o el calcio. En ratas, la ingestión elevada de proteína dietaria ha sido asociada con un incremento en el daño al DNA. Dado que el grado de fermentación de proteínas depende principalmente de la ingestión de proteínas, se deduce que la alta fermentación de proteína está asociada con un incremento en el riesgo de cáncer. Sin embargo, solamente un estudio en ratas ha reportado la asociación entre parámetros de fermentación de proteínas y parámetros del riesgo de cáncer de colon.

La hipótesis de que la fermentación de proteínas es tóxica está corroborada por estudios de intervención con prebióticos y probióticos. Tanto en ratas como en humanos, dichas intervenciones disminuyen consistentemente la fermentación proteolítica y también disminuyen la genotoxicidad del agua fecal, sugiriendo nuevamente una relación entre la fermentación de proteínas y el daño al DNA. Sin embargo, esta relación prácticamente no ha sido explorada. Adicionalmente, dicha asociación no permitiría asumir una relación causal.

En contraste, los estudios epidemiológicos en humanos no apoyan una asociación entre la ingestión de proteína y el CRC. Algunos estudios aún sugieren un efecto protector de las fuentes de proteína diferentes a las carnes rojas. La ausencia de dicha asociación al menos sugiere que otros factores de riesgo pueden ser más importantes. También, los estudios de intervención en humanos que investigan el impacto de la ingestión de proteína en el daño al DNA no han podido probar un efecto dañino de la ingestión de proteína. Desafortunadamente, los parámetros de la fermentación de proteínas no fueron medidos en estos estudios, por lo que deberemos esperar a estudios adicionales.

La relación de la fermentación de proteínas con otros desórdenes del intestino grueso, tales como la IBD y en particular la UC se enfoca principalmente en H2S. Debe enfatizarse que el H2S en el intestino no se origina exclusivamente en la fermentación de aminoácidos que contienen azufre, sino también de sulfato dietario, ampliamente presente en la dieta occidental. No obstante, de los hallazgos de estudios en humanos que valoran el impacto de la dieta en la UC, puede especularse que una baja ingestión de proteína podría reducir tanto la incidencia como la actividad de IBD. La investigación futura deberá resolver si una dieta baja en azufre o una dieta baja en proteína debe ser recomendada.

Considerando el total de la evidencia disponible, no existe duda de que la fermentación de proteínas produce compuestos luminales intrínsecamente tóxicos, que afectan el metabolismo de las células epiteliales y la función de barrera. Sin embargo, los efectos de la exposición a largo plazo de la mucosa colónica a dichos metabolitos son poco claros. La evidencia disponible parece insuficiente para apoyar un papel de la fermentación de proteínas en el riesgo de enfermedades intestinales. Es posible que el impacto de la fermentación de proteínas sea opacado por otros factores dietarios o de estilo de vida. La importancia relativa de los diferentes factores que contribuyen a un incremento en el riesgo de CRC debe ser estudiada más profundamente.

Sección transversal del colonSubir

Anuncios

6 comentarios

  1. Carlos Alberto

    Una cuestion en relacion a los probioticos, ¿cual de ellos es mas presente en la fermentacion de leche a traves del Kefir?

    29/02/2012 en 03:17

    • StaffNP

      Hola Carlos Alberto,

      Aunque el kefir puede incluir variadas cepas bacterianas, la característica principal de este producto es la presencia de Lactobacillus kefiranofaciens, que produce un polisacárido denominado kefirano, y que se ha investigado intensamente por sus aplicaciones en el sanado de heridas, ayuda en el tratamiento de colitis y muchas otras. Existen varias subespecies, y no todas actúan de la misma forma.

      Otro organismo que también está presente de manera importante en el kefir es la levadura Saccharomyces cerevisiae, que se emplea con frecuencia porque consume el lactato producido por L. kefiranofaciens.

      Espero que la información te resulte de utilidad.

      Saludos.

      29/02/2012 en 10:12

      • Carlos Alberto

        Sin duda alguna! Muchas gracias por la respuesta.

        Y si me permitiis, por indagar un poco mas sobre el tema, ¿como afecta la fermentacion del kefir a la absorcion de la caseina de la leche? Segun tengo entendido el medio acido que provee permite un mayor aprovechamiento de la misma.

        Por otro lado, tengo curiosidad por saber si este mismo proceso fermentativo afecta a ciertas evidencias sobre el paso de ciertos peptidos bioactivos de la proteina de leche (como las casomorfinas) al torrente circulatorio por un aumento de la “porosidad” de la pared intestinal con el consiguiente paso de la barrera hematoencefalica debido a una cuestion de gradiente y las causas derivadas relacionadas con este sindrome como procesos inflamatorios, degenerativos o atróficos de la mucosa, daño físico, deficiencias en los sistemas enzimáticos (fenilsulfotransferasa), enfermedades inflamatorias (Crohn, colitis ulcerosa…), procesos inmunológicos y predisposición genética. En base a literatura que menciona la mejora de la colitis in vitro e in vivo con el uso del Lactobacillus kefiranofaciens.

        Gracias de nuevo y un cordial saludo.

        03/03/2012 en 04:04

  2. StaffNP

    Hola de nuevo Carlos Alberto,

    Estoy fuera de la ciudad, así que no tengo acceso a muchas referencias, pero procuraré responder, al menos parcialmente, tu comentario. Gracias a la fermentación, no solo en el kefir sino en otros productos lácteos fermentados, las caseinas sufren lisis y se forman péptidos de muchos tamaños, que al ser más pequeños que las proteínas de las cuales proceden, son absorbidos más rapidamente en el intestino delgado. Aunque el producto alimentario es, en efecto, ácido, la absorción se realiza en medio neutro-alcalino, que es el pH que impera en el intestino delgado (salvo en los primeros centímetros después del estómago).

    En cuanto al efecto que pueda tener la fermentación en las casomorfinas (que como sabes son péptidos derivados de la caseina y que tienen efectos opioides, según recuerdo), es factible que pueda afectar, dependiendo de los sitios de rompimiento de las moléculas de caseina por efecto de la fermentación y lisis. Habría que confirmar si algún estudio ha establecido si la producción de mucosidad en el intestino (causada por casomorfinas) se vé afectada en los productos acidificados de leche. También habría que confirmar si este fenómeno, en su caso, pierde relevancia por la presencia gastrointestinal de la enzima dipeptidil-peptidasa 4 en humanos, que hasta donde recuerdo, digiere las casomorfinas. Es posible que los efectos que se reportan en la literatura de procesos inflamatorios asociados a las casomorfinas se deba a la sensibilidad de los individuos afectados (solo un sector de la población). Hay que investigar esto más a fondo para poder darte información con un mejor fundamento.

    Recuerdo haber leido que las casomorfinas procedentes de la leche humana pueden pasar a traves de la barrera hematoencefálica, pero desconzco si hay estudios in vitro o in vivo que sugieran o confirmen que este proceso pueda alterarse. Por consiguiente, no puedo opinar sobre este punto. Tan solo me aventuraré a decir que si la lisis por fermentación de las caseinas en productos lácteos puede alterar la estructura de dichas proteínas a un nivel que se altera la formación de las casomorfinas y otros péptidos bioactivos (lo que puede ser benéfico o no, dependiendo de los péptidos afectados y de la persona que consume el producto lácteo fermentado) entonces podríamos asumir que, al menos parcialmente, la absorción, niveles en circulación y paso a través de la barrera hematoencefálica, deberían disminuir.

    Tocas un tema muy interesante. Trataré de investigar un poco más sobre el mismo y si encuentro algo relevante o agregaré aquí o te lo enviaré por correo electrónico.

    Saludos.

    03/03/2012 en 18:25

  3. ari

    hola!! quisiera saber si le puedo dar yakult a una persona con ileostomia y como le ayuda?? espero su respuesta, mil gracias

    07/07/2012 en 12:55

    • StaffNP

      Hola Ari,

      La ileostomía es una intervención que puede dejar al paciente en condición delicada, y las molestias gastrointestinales, particularmente diarrea y acumulación de gases, son comunes. El Yakult, como otros probióticos, pueden ser benéficos porque contribuyen a restablecer la flora gastrointestinal (que se ve muy afectada por la intervención y los antibióticos perioperativos) que ayuda a evitar que los patógenos de origen alimentario predominen en el intestino. No mencionas si la intervención es reciente o ya tiene tiempo, pero supongo que el médico habrá hecho recomendaciones como dar una dieta alta en proteína que contribuya al sanado de las heridas, incluir jugo de manzana como quimioprevención, asegurarse de incluir todas las vitaminas y minerales, particularmente calcio, sodio, magnesio, vitamina C y complejo B. Sin conocer la historia clínica es difícil ser más específico, pero recomiendo en especial evitar el sobrepeso y también tratar de no comer inmediatamente antes de acostarse, para disminuir la incomodidad.

      Espero que la información te resulte de utilidad y deseo al convalenciente un pronto restablecimiento.

      Saludos.

      07/07/2012 en 17:35