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Aspectos clínicos del síndrome de Prader-Willi

El síndrome de Prader-Willi está causado por ausencia de la contribución paterna en la región crítica Prader-Willi/Angelman en el cromosoma 15El síndrome de Prader-Willi (PWS, por sus siglas en inglés) fue descrito por primera vez en 1956 por 3 endocrinólogos suizos, con las características hipotonia, hipogonadismo, hiperfagia y obesidad. Además, PWS afecta muchos sistemas y puede también resultar en falla infantil para crecer, hipopigmentación, características faciales incluyendo ojos con forma de almendra, afecciones psiquiátricas, baja estatura, escoliosis y discapacidad intelectual (ID, por sus siglas en inglés). Está también asociado con alteraciones conductuales, rabietas, dermatilomanía y características autísticas.

PWS afecta a alrededor de 1 en 25,000 nacimientos vivos y está asociado con morbilidad que es 6 veces mayor que la de otras IDs. Típicamente, PWS es considerado como un desorden de apetito insaciable y obesidad inevitable. En realidad, sin embargo, el cuadro conductual es más complejo y varía considerablemente de persona a persona.

Genética del síndrome de Prader-Willi

Ahora se sabe que PWS es un desorden de impronta y está causado por ausencia de la contribución paterna en la región crítica Prader-Willi/Angelman (PWACR, por sus siglas en inglés) en el cromosoma 15, aunque los genes responsables exactos son todavía poco claros. Específicamente, avances en la genética a finales de los 1980s demostraron que PWS es causado por la carencia de expresión de genes maternalmente impresos/paternalmente expresados en la región q11-q13 del cromosoma 15 heredado del padre. La falta de contribución materna a PWACR resulta en el síndrome de Angelman, clínicamente distinto.

Existen 2 principales mecanismos genéticos que resultan en PWS. El error genético más común, dando cuenta de alrededor del 70% de las personas con PWS, es una deleción en la región crítica. El segundo error más común, disomía uniparental materna (mUPD, por sus siglas en inglés), constituye alrededor del 25% de personas con PWS y es causado por herencia de 2 cromosomas 15 derivados de la madre, pero no derivados del padre. Los genes impresos dependiendo del género del padre de origen son expresados solamente a partir de un cromosoma, siendo “apagados” en el otro cromosoma análogo. Así, los genes impresos maternalmente son expresados solamente del cromosoma derivado paternalmente, mientras que los genes impresos paternalmente son expresados solamente del cromosoma derivado maternalmente. Se desconoce cuantos genes impresos hay en la región crítica o la ausencia de cuantos de ellos contribuyen al síndrome. Debe notarse que los genes no impresos (‘normales’) pueden ser expresados por el cromosoma derivado maternalmente o paternalmente y por tanto, la expresión de los genes no impresos no se pierde en PWS. PWS también puede ser causado por defectos de impronta y mutaciones del centro de impronta, aunque esto es mucho más raro que la deleción y la mUPD.

El subtipo genético de PWS parece influir en algún grado el fenotipo resultante. Por ejemplo. PWS del tipo deleción tiende a resultar en características faciales típicas de PWS, mayor tendencia a dermatilomanía y un menor riesgo de problemas psiquiátricos, comparado con mUPD. El subtipo de deleción puede ser dividido en 2 grupos, dependiendo del tamaño del segmento eliminado: el tipo I, que resulta del rompimiento cromosómico en el punto de quiebre 1, y el tipo II, que resulta de un rompimiento en el punto 2 y que resulta en una menor deleción que en el tipo I. Se ha sugerido que las personas con la deleción tipo I muestran habilidades sociales más pobres que las del tipo II. Comparada con la deleción, mUPD está asociada con una edad materna más avanzada, lo cual puede explicar el incremento de PWS asociado a mUPD a medida que la edad de embarazos se incrementa en la población general.

Es obligatoria una prueba genética para el diagnóstico. El análisis de metilación del ácido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en inglés) es la única técnica que puede tanto confirmar como rechazar el diagnóstico de PWS y es por lo tanto la primera elección para investigación, aunque no puede determinar los subtipos genéticos. Durante la niñez, una prueba genética debe ser considerada en todos los niños obesos con ID. Los profesionales de la salud deben estar conscientes de que las personas en sus veintes o mayores pueden nunca haber sido probados genéticamente. De hecho, existen personas que pueden haber sido diagnosticadas erróneamente con PWS en su niñez.

Fenotipo del síndrome de Prader-Willi

El fenotipo del síndrome de Prader-Willi es evidente desde la vida temprana y puede comenzar in utero. Las mujeres con bebés PWS experimentan más complicaciones prenatales y perinatales de lo normal. En el nacimiento, el bebé con PWS es de talla normal pero tiende a estar bajo de peso y se observa severamente hipotónico. La hipotonia es un síntoma central de PWS por lo que se recomienda que todos los bebés hipotónicos sean sometidos a prueba para PWS.

En fuerte contraste al anterior fenotipo, casi todos los infantes PWS tienen una succión pobre y dificultad para alimentarse. La mayoría de los bebés PWS son alimentados con sonda y prefieren dormir más que comer, lo que contribuye a la caída de peso luego del nacimiento. Esta etapa de alimentación asistida dura en promedio 9 meses. El bebé también tiene genitales muy pequeños o hipoplásticos y en casi todos los bebés machos los testículos no han descendido. La hipotonia disminuye gradualmente, pero en un número significativo el caminar se retrasa y los niveles de actividad permanecen bajos, cuando mucho. La talla (estatura) se incrementa más lentamente de lo normal debido a niveles muy bajos de hormona del crecimiento (GH, por sus siglas en inglés), pero después de un lento comienzo el peso se incrementa más rápido de lo normal. Existe evidencia creciente de que la aceleración en la ganancia de peso comienza antes de que el niño muestre mayor interés e ingestión de alimento, tal vez con una etapa de comportamiento de alimentación normalizado relativo a sus iguales. Durante esta etapa se sugiere a los padres reducir la ingestión energética a 50%-80% de la cantidad recomendada para el niño.

En la niñez posterior se desarrolla lo que alguna vez fue considerado el ‘segundo fenotipo’ de PWS. El inevitable interés excesivo en la comida que emerge es muy variable en los niños y puede manifestarse inicialmente como un interés obsesivo en libros de recetas, comportamientos específicos de juego, la comida como un tema de conversación, robo de alimentos o forrajeo activo en estantes e incluso en botes de basura. Cuando se combina con los efectos de un tono muscular bajo residual, la obesidad en desarrollo resulta en un mayor decremento de la actividad física, lo cual a su vez exacerba el incremento en peso. Los investigadores han reportado que las personas con PWS ingieren mucho más de la ingesta energética normal, consumiendo más de 1,200 kilocalorías (Kcal), comparadas con las 370 Kcal en los controles delgados en 1 hora. En otros estudios, algunos individuos con PWS consumen hasta 3,200 Kcal durante 1 hora de acceso libre a alimentos. Este último fenotipo de la niñez también está caracterizado por inhabilidades intelectuales leves a moderadas, reducción de hipotonia, hipogonadismo, menor talla y dificultades conductuales, especialmente comportamientos repetitivos y ritualísticos. Estas características parecen ser universales en niños y adultos con PWS, aunque es importante notar que varían en severidad, de persona a persona. Se ha descrito un rango de otras características, incluyendo problemas para dormir, de los cuales el adormecimiento excesivo durante el día es el más común. Permanecer despierto como pasajero en un auto es particularmente difícil. Es notable que muchas de estas características del fenotipo PWS tienen en común una deficiencia de los mecanismos reguladores, que han sido atribuidos a un desorden del hipotálamo.

Adicionalmente, la inhabilidad para vomitar, la dermatilomanía y la menor sensibilidad a la temperatura y el dolor son más prevalentes en PWS que en la población general, pero no son inevitables. En la literatura temprana, estas características fueron descritas como presentes o ausentes en un individuo dado, pero, en virtud de su severidad variable en la población con PWS, deben ser concebidas más apropiadamente con una distribución en PWS que tiende hacia el extremo más severo, relativo a su distribución en la población en general. El peso máximo es usualmente alcanzado hacia el final de la adolescencia, coincidiendo con las transiciones de la escuela y de la niñez a la adultez. Se ha reportado que en algunos casos, los adultos con PWS pueden ‘superar’ el fenotipo de alimentación, alcanzando sentimientos de saciedad y siendo mejor capaces de controlar su ingestión de alimento, aunque más investigaciones se requieren en esta etapa.

Causa de la obesidad en el síndrome de Prader-Willi

Indudablemente, más allá de la niñez, la características más distintiva de PWS es el desorden de alimentación. La visión de que sentimientos anormales de hambre rigen la urgencia por comer ha sido descontinuada, y ahora hay un acuerdo general en que el desorden surge de mecanismos de saciación y saciedad defectuosos. Varios investigadores han confirmado esto con estudios de imagen que comparan las regiones cerebrales activadas por varios estímulos cuando se está en ayuno y las regiones cerebrales activadas luego de comidas de varios tamaños, tanto en controles como en personas con PWS. En el primer reporte, a sujetos en ayuno se proporcionó una bebida con glucosa mientras que en el escáner se midieron el tiempo de activación de regiones de saciación y saciedad conocidas (ínsula, corteza prefrontal ventromedial, nucleus accumbens), mostrando un retraso distintivo en el tiempo de respuesta en los sujetos con PWS. Se encontró una representación neural similar de hambre (ayuno) en los participantes PWS y no en los participantes sin PWS, pero la representación normal de saciación (la observada en el grupo control) no se encontró en el grupo PWS, aún después de una triple carga de alimento.

El papel de las preferencias de alimentos también ha sido estudiado con fotografías de alimentos previamente identificados como de alta o baja preferencia por cada individuo, y las preferencias de alimento no fueron afectadas en la activación cerebral.

Es factible que la saciación insensible sea exacerbada por otros mecanismos atípicos, incluyendo rutas de recompensa hipersensibles. En un estudio de barrido de la sensibilidad, se mostraron fotografías de alimento, animales e imágenes borrosas antes y después de una comida a participantes con PWS y participantes control con peso saludable. La mayor activación a las fotografías de alimentos en las redes cerebrales de motivación por alimento se mostró antes de la comida en el grupo control pero después de la comida en el grupo PWS. En otro estudio de barrido cerebral, se encontró que las fotografías de alimento aumentaban la activación de los centros de recompensa, sugiriendo una motivación para el incremento en el consumo de alimentos. Un reporte adicional encontró que esto era particularmente cierto para los alimentos ricos en energía, comparados con los alimentos pobres en energía. Un sistema de recompensa hipersensible en respuesta al alimento sugiere que puede ser útil considerar al alimento como una substancia de mal uso o abuso en PWS. Este podría ser un marco de referencia útil para considerar el manejo, especialmente la importancia de evitar pistas de alimento (imágenes, aromas, conversaciones o actividades) a las que son sensibles las personas con PWS.

Manejo del síndrome de Prader-Willi

Superar la urgencia fisiológica para consumir el pedazo extra de pastel es una lucha para casi todos nosotros, y para los individuos con PWS, depender de los controles cognitivos para resistir el alimento puede requerir casi fuerza sobrehumana. A la fecha, los medicamentos para reducir el apetito han sido inefectivas y la cirugía bariátrica está asociada con altas tazas de mortalidad. Por lo tanto, la única ruta en PWS es el manejo y la planeación con supervisión y factores clave de apoyo para ayudar a las personas a superar el comportamiento de alimentación. Al llegar a la vida adulta, una pequeña minoría de personas con PWS permiten que sus padres continúen controlando su ingestión de alimento y solo unos pocos ingresan voluntariamente a ambientes en donde el acceso al alimento está estrictamente controlado; es importante notar que al considerar el cuidado residencial, el mejor escenario es uno en el cual todos los residentes tienen acceso restringido al alimento. Otros adultos con PWS pueden satisfacer su antojo por alimento al rechazar los consejos de los asesores e ignorando las estructuras de supervisión que pueda haber. Este último grupo de personas con PWS tiende a volverse seriamente obeso, desarrollando complicaciones asociadas tales como diabetes mellitus, presión arterial elevada, celulitis, edema en extremidades y úlceras.

Factores clave que deben reforzarse en un plan de manejo del síndrome de Prader-Willi

Diagnóstico temprano

En un estudio con niños diagnosticados antes del segundo mes de edad, comparados con aquellos diagnosticados a la edad promedio de 36 meses, el diagnóstico temprano de PWS combinado con el cuidado multidisciplinario ha demostrado reducir el tiempo de hospitalización, reducir la duración de la alimentación con sonda y prevenir la obesidad temprana en los infantes con PWS.

Equipos multidisciplinarios

Para el mejor cuidado, los equipos deben incluir, entre otras, terapia endocrinológica, psiquiátrica, psicológica, dietaria, ortopédica y del lenguaje, dependiendo de las necesidades individuales. En el caso de obesidad severa, debe involucrarse también a cardiólogos y neumólogos.

Introducción temprana de la hormona del crecimiento

Se ha demostrado que la GH mejora la composición corporal en el PWS. Cuando se comienza en la infancia, GH mejora los niveles de grasa corporal y la fuerza muscular, lo que significa que algunas personas serán capaces de evitar la obesidad que alguna vez fue tan característica del síndrome. Debe notarse, no obstante, que han habido preocupaciones con muertes inesperadas en los niños que reciben tratamiento con GH, por lo que el tratamiento debe ser cuidadosamente considerado.

Ejercicio y dieta

Una rutina de actividad física diaria de por lo menos 30 minutos es altamente recomendable. Se requiere una ingestión energética más baja debido al bajo tono muscular, y el uso de pequeños ‘trucos’ como utilizar tamaños de plato más pequeños pueden ayudar a las personas a comer menos. Las recomendaciones de un nutriólogo son invaluables en este punto.

Remoción de agentes estresantes asociados con alimentos

Para las personas con PWS, se nota con frecuencia que las rabietas y ansiedades pueden ser reducidas cuando el individuo sabe cuando llegará la próxima comida, en que consistirá y cuanto de la misma será permitido consumir. Un grupo de investigadores han encapsulado esto en el concepto de ‘seguridad alimentaria’, que denota los principios de ‘no duda’, ‘no esperanza’ y ‘no decepción’ en relación a la capacidad del individuo para la autorregulación con respecto a las comidas. Los individuos con PWS son conocidos por gustar de la rutina y con frecuencia se molestan con el cambio; en efecto, muchas personas con PWS se alterarán mucho si se encuentran con una situación inesperada.

Enlace con la escuela

La dificultad para asistir a la escuela es un tema común entre padres y profesionales de la salud. Esto es posiblemente afectado por el hecho de que las personas con PWS tienen déficits con la cognición social. Las familias y los profesionales de la salud deben hacer notar a las escuelas que el PWS es un desorden complejo que afecta muchas facultades y que los maestros deben estar al tanto de la importancia del acceso limitado al alimento, las dificultades que enfrentan los niños con la educación física en relación a su bajo tono muscular y el potencial de rabietas.

Distracción del alimento

Distraer a las personas con PWS del alimento es una estrategia con la que se enfrentan muchos padres. Esto puede incluir involucrar a la persona con deberes o acertijos.

No utilizar alimento como recompensa

Los médicos, dentistas, maestros y familiares deben estar conscientes de que recompensar a los niños con PWS con alimento por su buen comportamiento nunca debe ser una opción.

En resumen, estos son algunos de los principales factores de PWS que los profesionales de la salud deben considerar. En particular, 1) la obesidad no es debida a una ‘falta de fuerza de voluntad’, 2) el ‘aconsejar’ a una persona con PWS no será suficiente, y 3) no debe esperarse que los padres se hagan totalmente responsables, pues algunos podrán pero no todos.

A pesar de los muchos avances en la investigación del PWS, el acceso a los servicios clínicos es todavía limitado y las personas con IDs y obesidad están sujetos a desigualdades de salud. La transición a los servicios para adultos puede ser particularmente problemática al no ser siempre claro hacia donde deben dirigirse los niños, por lo que esta conversión debe ser planeada con mucho cuidado y tiempo. El apoyo a las familiar debe ser una consideración, pues hasta el 70% de las madres de personas con PWS requieren asesoramiento para el estrés. Es recomendable acercarse a las asociaciones dedicadas al síndrome de Prader-Willi que existan en los países o regiones correspondientes. A pesar de una falta de una cura total para la hiperfagia, el diagnóstico temprano, combinado con el enfoque multidisciplinario al manejo podrá significar que la generación más joven con PWS tiene un mejor pronóstico.

Micrografia de cromosomas con el síndrome de Prader-WilliSubir

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