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Variaciones genéticas en el metabolismo de los ácidos grasos poliinsaturados

Asociaciones de SNP en los genes FADS con varios PUFA ω-6 y ω-3La era genómica abrió nuevas posibilidades para conocer cómo el fondo genético de una persona podría influenciar en su salud. Cientos de loci genéticos para varios fenotipos han sido identificados en los años recientes, gracias a los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés). Como una herramienta de la epidemiología genética, dichos estudios buscan marcadores genéticos -en la mayoría de los casos, polimorfismos de un nucleótido (SNP, por sus siglas en inglés)- a lo largo de genomas de muchas personas, a fin de encontrar variaciones genéticas asociadas con una enfermedad o fenotipo particular.

El diseño de estudio más comúnmente utilizado es el caso-control, en donde los sujetos son divididos en casos y controles apropiados; luego se comparan las frecuencias de genotipo entre los grupos. Este diseño es especialmente útil para encontrar variaciones genéticas que contribuyen a enfermedades comunes y complejas, tales como las enfermedades atópicas, diabetes y enfermedades mentales y del corazón. Otro diseño utiliza cohortes que representan la población general para detectar asociaciones con fenotipos ‘intermedios’ tales como niveles de ácidos grasos, lípidos, metabolitos o niveles de expresión. Aquí, los genotipos entre indivudos son comparados para detectar aquellos alelos que contribuyen a niveles especialmente altos o bajos del fenotipo intermediario medido. Una vez que se identifican nuevas asociaciones genéticas, los investigadores tratar de mejorar su comprensión de las rutas metabólicas y de desarrollar mejores estrategias para detectar, tratar o prevenir la enfermedad.

Uno de los retos de la era postgenómica es hacer uso de esta enorme cantidad de datos y, en el mejor de los casos, transferir los resultados a la práctica clínica. Las principales preguntas que los investigadores y personal de salud desean contestar son: ¿Cuántos de los loci genéticos identificados se traducen de la significancia estadística a la relevancia biológica? ¿Cómo interacciona un cierto fondo genético con las influencias ambientales o factores de estilo de vida tales como la nutrición o la actividad física? ¿Seremos capaces de predecir el riesgo de enfermedad basándonos en datos genéticos para proporcionar recomendaciones dietarias o de estilo de vida precias para prevenir una enfermedad?

Uno de tantos temas dirigidos a contestar estas preguntas es la asociación entre los SNP en el agrupamiento (cúmulo o cluster son términos alternativos de uso común, y que se refiere a dos o más genes que sirven para codificar productos iguales o similares) de genes de la ácido graso desaturasa (FADS, por sus siglas en inglés) con los niveles de ácidos grasos y los fenotipos asociados a los ácidos grasos, la cual es una de las asociaciones más fuertes y mejor reproducidas, identificadas en años recientes.

Los ácidos grasos poliinsaturados

El abastecimiento nutrimental con ácidos grasos poliinsaturados (PUFA, por sus siglas en inglés) ω-6 y ω-3 y sus derivados de cadena larga como el ácido araquidónico (AA) y especialmente el ácido docosahexaenoico (DHA, por sus siglas en inglés) se considera de suma importancia para varias funciones fisiológicas en cada etapa de la vida humana. Entre las principales funciones de los PUFA está la regulación de la fluidez de la membrana celular así como actuar como precursores de eicosanoides y docosanoides, los cuales juegan un importante papel en los procesos inflamatorios.

En el estado fetal y en la infancia temprana, DHA es necesario para el apropiado desarrollo retinal y neuronal, lo cual es reflejado por la acumulación masiva de DHA en la retina y cerebro fetales durante el embarazo. En años recientes, mucho del interés en investigación se ha dirigido a la optimización del abastecimiento fetal de DHA, mediante la ingestión materna de suplementos de DHA durante el embarazo y la lactancia. Además de la importancia de la ingesta nutrimental de PUFAS, a emergido evidencia de una considerable variación individual en la capacidad de cómo los ácidos grasos ω-6 y ω-3 dietarios son procesados endógenamente vía la ruta de la desaturación/elongación. En resumen, el ácido linoleico y el ácido α-linolénico obtenidos de la dieta son convertidos en ácidos grasos de cadena más larga mediante elongación de la cadena de carbonos del ácido graso y la inserción de dobles enlaces (desaturación) vía esta ruta metabólica. Las enzimas limitadoras de tasa de esta ruta son la ∆5-desaturasa y la ∆6-desaturasa, las cuales son codificadas por los genes FADS1 y FADS2, respectivamente.

En el año 2006, el primer estudio de asociación genética en la composición de ácidos grasos en los fosfolípidos del suero reveló asociaciones significativas de SNP en los genes FADS con varios PUFA ω-6 y ω-3. Los portadores de los alelos menores de los SNP investigados mostraron concentraciones más altas de los sustratos de desaturasa y concentraciones más bajas de los productos de desaturasa, comparados con los portadores de los alelos mayores. Esto llevó a la hipótesis de que los portadores de alelos menores tienen una menor habilidad para convertir endógenamente los ácidos grasos precursores en sus productos de cadena más larga. Mientras tanto, esta asociación fue replicada en otros estudios (gen candidato y de todo el genoma), involucrando a poblaciones de ascendencia europea, asiática y africana, incluyendo también otros tejidos, como fosfolípidos de membrana de eritrocito, tejido adiposo y leche humana.

Sin embargo, los genotipos FADS no están solamente asociados con las concentraciones de PUFA; varios GWAS en rasgos de lípidos complejos reportaron asociaciones de los polimorfismos FADS con fosfatidilcolinas en suero y los parámetros de lípidos lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de alta densidad, colesterol total y triglicéridos, sugiriendo que la ruta de desaturación podría ser muy importante para la homeostasis de lípidos en el cuerpo humano.

Enfermedades complejas asociadas a los ácidos grasos

Además de la homeostasis de lípidos, varios hallazgos surgidos de los GWAS demostraron que la composición de ácidos grasos y el grado de saturación, genéticamente determinados, pueden influenciar en la homeostasis de la glucosa: varios SNP en FADS1 y FADS2 han sido asociados recientemente con el nivel de glucosa en ayuno, y varios índices de secreción de insulina y sensibilidad a la insulina. Otro GWAS sobre determinantes genéticas del ritmo cardíaco en reposo encontró que un SNP en FADS1 está asociado con la longitud del intervalo de tasa cardiaca. Todavía debe analizarse si los SNP en el cluster génico de FADS muestra efectos pleiotrópicos (produciendo o teniendo diversos efectos a partid de un solo gen) en todos estos fenotipos o si uno es estos fenotipos en consecuencia causa las asociaciones con otros fenotipos. Sin embargo, estas amplias asociaciones con múltiples fenotipos intermedios que representan diferentes procesos fisiológicos llevan a la cuestión de si los genotipos FADS también influyen en el desarrollo de fenotipos complejos asociados a ácidos grasos o lípidos, tales como enfermedades de arteria coronaria, alérgicas y mentales, o a enfermedades asociadas a la glucosa o a la insulina, como la diabetes mellitus tipo 2. Varios estudios analizaron la influencia de los genotipos FADS en dichos estados complejos, pero la evidencia real de asociaciones significativas es escasa. En poblaciones italianas y coreanas, los SNP de FADS estuvieron asociados con enfermedad cardiovascular. Estos resultados fueron apoyados por un GWAS, en el cual se detectaron también pistas de una asociación, pero no a nivel de significancia de todo el genoma. Las asociaciones con enfermedades atópicas no fueron significativas en la mayoría de los estudios. La única asociación estadísticamente significativa entre una de las entidades de enfermedad atópica y variantes génicas FADS fue reportada para eccema en un subgrupo, mientras que no se encontró una asociación en la cohorte completa. Se han reportado asociaciones con el desorden de déficit de atención/hiperactividad y con el desorden bipolar, pero estos estudios no han sido replicados a la fecha. Dos estudios reportaron asociaciones significativas de SNP de FADS con la diabetes mellitus tipo 2.

Aunque el efecto de variantes genéticas en el cluster de genes FADS en las concentraciones de PUFA en varios tejidos es extraordinariamente fuerte, la detección de asociaciones realmente fuertes entre estas variantes y las enfermedades complejas asociadas a los ácidos grasos es escasa y podría no ser permitida por la sofisticada red reguladora del metabolismo de ácidos grasos y lípidos. Varios genes podrían estar involucrados en la regulación de los niveles de ácidos grasos y lípidos y las influencias nutrimentales podrían jugar también un papel. Estudios de interacción gen-gen y gen-nutrimento podrían ser una de las siguientes etapas para comprender mejor esta compleja red y evaluar la importancia biológica del fondo genético para el desarrollo de las enfermedades complejas asociadas a los ácidos grasos.

En la práctica: Interacción del genotipo de ácidos grasos en la nutrición infantil

Recientemente, se han realizado varios estudios de interacción gen-nutrimento en el efecto de los genotipos FADS junto con las influencias nutricionales en los resultados complejos. Un importante campo de interés cuando se habla de ácidos grasos y salud infantil es el de la salud mental y el desarrollo neuronal. Varios estudios han mostrado una relación entre la ingestión de pescado o aceite de pescado y la alimentación al seno materno en los resultados cognitivos posteriores y diferentes mediciones de la inteligencia en niños. Se ha hipotetizado ampliamente que esta relación podría deberse a la presencia de importantes PUFA de cadena larga como DHA en el aceite de pescado y la leche humana. Por lo tanto, se aconseja a las embarazadas y lactantes el alcanzar una ingesta promedio de DHA adicional de 200 mg DHA/día a fin de proporcionar un abastecimiento óptimo para el feto y el infante recién nacido. Interesantemente, la evidencia temprana sugiere que polimorfismos en el cluster de genes FADS podrían modular este efecto por interacción gen-nutrimento. Se ha reportado una variante genética en el gen FADS2 que modula la asociación entre la alimentación previa al seno y el cociente de inteligencia (IQ, por sus siglas en inglés) en 2 grandes cohortes. Los niños que fueron alimentados previamente al seno materno y con fórmula difirieron en sus IQ posteriores en ambas cohortes, pero este efecto fue más pronunciado y significativo solamente en niños que portaban el alelo mayor del SNP investigado (rs174575). En contraste, los niños con el alelo menor ni ganaron una ventaja ni sufrieron una desventaja por haber recibido alimentación al seno materno. El intento por replicar estos hallazgos en el Estudio Longitudinal Avon de Padres y Niños (ALSPAC, por sus siglas en inglés) mostró efectos diferentes al estudio original. Es dicho estudio, todos los niños mostraron beneficio de haber sido alimentados al seno materno, independientemente del genotipo (en promedio 8 puntos más arriba en la escala IQ completa en los niños alimentados al seno materno en análisis no ajustados y 3 puntos más arriba en el análisis ajustado). Los niños homocigotos para el alelo menor tuvieron las calificaciones IQ más bajas cuando no fueron alimentados al seno materno (4.3 puntos IQ por debajo de los portadores no alimentados al seno del alelo mayor) pero mostraron el mayor beneficio cuando habían sido alimentados al seno, alcanzando calificaciones similares a las de los portadores del alelo mayor alimentados al seno. Un tercer estudio no encontró interacciones significativas entre la alimentación al seno y el IQ, posiblemente debido al tamaño de muestra más pequeño o al punto posterior de medición IQ. En este tercer estudio, el IQ fue valorado en la adolescencia, mientras que en estudio ALSPAC el IQ fue valorado a los 8 años de edad. Recientemente, un cuarto estudio ha sido publicado, que analizó las calificaciones cognitivas a los 14 meses de edad (Cohorte al Nacimiento INMA-Sabadell) y a los 4 años en el estudio de replicación (Cohorte al Nacimiento AMICS INMA-Menorca). Aunque en ese estudio se genotiparon otros SNP, los tamaños de muestra fueron mucho más pequeños y el resultado principal fue ligeramente diferente, se observaron interacciones similares a las del estudio ALSPAC: el no haber sido alimentado al seno confiere una desventaja en cognición entre los niños homocigotos para el alelo rs174468, que correspondieron a una menor actividad de ∆5-desaturasa, pero no entre aquellos portando al menos un alelo correspondiente a la alta actividad de ∆5-desaturasa. Los niños que fueron alimentados al seno materno no difirieron en sus calificaciones cognitivas, independientemente del genotipo. Interesantemente, en ese estudio, los genotipos FADS maternos estuvieron nominalmente asociados con la calificación cognitiva de los niños. El alelo menor del SNP rs174627 (asociado con baja actividad de ∆5-desaturasa y alta actividad de ∆6-desaturasa en el calostro) estuvo asociado con mayores calificaciones cognitivas en los niños. La replicación de estos resultados, incluyendo análisis adicionales de interacción es altamente recomendable. Los resultados obtenidos en la cohorte ALSPAC sugieren que la alimentación al seno es benéfica para todos los niños, independientemente del fondo genético. Sin embargo, estos resultados (una vez replicados y confirmados) podrían ser la primera etapa hacia la posibilidad de recomendaciones individualizadas y podría ayudar a guiar a las madres de niños con un fondo genético definido más fácilmente en su decisión de alimentar al seno o no. Aquellos niños que no pueden ser alimentados al seno materno debido a varias razones, podrían obtener en el futuro una fórmula individualizada basada en su genotipo para alcanzar un óptimo desarrollo. Debe notarse que los polimorfismos probados son muy frecuentes en la población general (frecuencia de alelo menor alrededor del 30% y más arriba en los europeos), lo que ilustra el alto potencial de relevancia en salud pública.

En la práctica: Interacción gen-nutrimento y enfermedades atópicas

Otro campo de alto interés público que afecta a un número creciente de niños y adultos y que es considerado como una de las cargas de salud de los países industrializados es el campo de las enfermedades alérgicas. Hasta ahora, existen resultados inconsistentes en la asociación directa de los polimorfismos FADS con las enfermedades atópicas. La única asociación estadísticamente significativa entre variantes génicas FADS y eccema atópico fue reportada en un subgrupo, mientras que no se encontró asociación en la cohorte completa; adicionalmente, otro estudio no encontró asociaciones significativas con enfermedades atópicas. No obstante, dos estudios recientes de interacción gen-nutrimento sugieren que los genotipos FADS podrían ser importantes para el desarrollo de enfermedades atópicas.

En el primer estudio, se analizó la influencia de los genotipos FADS en la asociación entre la ingestión dietaria de ácidos grasos, enfermedades atópicas y sensibilización alérgica en niños de 10 años de edad, en dos estudios prospectivos de cohorte al nacimiento en Alemania. La ingestión de margarina y ácidos grasos fue analizada utilizando un cuestionario de frecuencia de alimentos, información de enfermedades atópicas fue recolectada utilizando un cuestionario completado por los padres y se midió la inmunoglobulina E. En este estudio, no se detectó una asociación directa entre los genotipos FADS y las enfermedades alérgicas o la sensibilización atópica, y la ingestión dietara de ácidos grasos no estuvo asociada con alergia en el análisis crudo. Sin embargo, en un análisis adicional, estratificado por genotipo FADS, un mayor consumo diario de margarina estuvo asociado significativamente con un mayor riesgo de asma solamente en los individuos portadores de 2 copias del alelo mayor. Este resultado podría explicar los resultados parcialmente inconsistentes en los ácidos grasos dietarios y los resultados alérgicos y resalta la importancia de incluir datos genéticos en dichos estudios. Aunque el estudio tiene varias limitaciones (pequeño tamaño de muestra en el análisis estratificado), parece posible que las personas con cierto fondo genético son más sensibles a influencias nutrimentales y más predispuestas al desarrollo de desórdenes alérgicos bajo ciertas condiciones de nutrición. Los mecanismos que hacen de los portadores del alelo mayor FADS más susceptibles a desarrollar asma se desconocen; sin embargo, uno podría especular que un mayor porcentaje de procesos inflamatorios en portadores de alelo mayor podría jugar un papel en la predisposición a enfermedades alérgicas. Esta presunción está basada en una mayor capacidad de los portadores del alelo mayor para convertir los ácidos grasos ω-6 (que son muy abundantes en la margarina) en sus productos ω-6 de cadena más larga, los cuales a su vez son precursores de eicosanoides proinflamatorios.

El segundo estudio en la misma cohorte de niños investigó el efecto de la duración de la alimentación exclusiva al seno materno en la presencia de asma hasta los 10 años de edad y la influencia de los genotipos FADS en esta asociación. La alimentación al seno es ampliamente reconocida como benéfica para la reducción del riesgo de asma y atopía, aunque no todos los resultados con concluyentes. Los mecanismos biológicos subyacentes no se comprenden del todo, pero los PUFA de cadena larga, que contiene la leche humana, podrían jugar un papel principal. En ese estudio, la prevalencia de asma (definida como haber tenido asma alguna vez hasta los 10 años de edad) disminuyó con un incremento en la duración de la alimentación exclusiva al seno materno (1-2 meses, prevalencia de asma del 13%; 3-4 meses, prevalencia de asma del 11%; 5-6 meses, prevalencia de asma del 9%). De nuevo, los genotipos FADS no estuvieron directamente asociados con la prevalencia de asma, aunque la prevalencia fue ligeramente menor en los portadores del alelo menor. Resulta interesante que cuando se mira al afecto de la alimentación al seno en la prevalencia de asma en un segundo análisis estratificado por genotipo, la prevalencia de asma fue reducida significativamente solamente en los niños que habían sido exclusivamente alimentados al seno por al menos 3 meses y eran portadores de al menos una copia del alelo menor de los SNP investigados. En contraste, los niños homocigotos para el alelo mayor no mostraron un beneficio significativo por haber sido alimentados exclusivamente al seno materno. Este efecto fue también confirmado en un análisis de interacción adicional.

Estos resultados sugieren que ciertos grupo de niños con un fondo genético definido son más sensibles a las influencias nutricionales, aunque una posible explicación biológica es más difícil de encontrar en comparación con el estudio citado. Solamente aquellos niños que son menos capaces de convertir PUFA precursores en sus productos de cadena más larga muestran un beneficio después de al menos 3 meses de alimentación exclusiva al seno materno. En un estudio previo, se ha mostrado que las madres portadoras de los alelos menores de varios polimorfismos en los genes FADS tienen menores niveles del precursor eicosanoide proinflamatorio AA en su leche materna de los 1.5 a los 6 meses de alimentación. Es más factibles que los niños que portan al menos un alelo menor tengan una madre que también porte un alelo menor que los niños que son homocigotos para el alelo mayor, debido a reglas de la herencia. Estos niños podrían, por tanto, ganar una ventaja del bajo abastecimiento de AA por la leche materna y su propia baja capacidad de convertir los PUFA ω-6 precursores en AA en dicha leche. En contraste, un alto abastecimiento de AA durante la lactancia podría no aportar algún beneficio para los niños alimentados al seno, comparados con los niños alimentados con fórmula, en términos de riesgo de asma. Debido a que los genotipos maternos no estuvieron disponibles en este estudio y los ácidos grasos de la leche materno no fueron incluidos, la influencia del genotipo materno y la composición de ácidos grasos en el riesgo de asma de los niños no pudieron ser determinados.

Hacia el futuro

Aunque todavía muchas preguntas siguen esperando respuesta, estos resultados tempranos muestran una clara modulación de las influencias nutricionales en los resultados complejos por variantes genéticas en el metabolismo de ácidos grasos. Los resultados óptimos de salud durante el desarrollo son deseables para todos los niños y los datos presentes podrían ser un primer paso hacia la posibilidad de recomendaciones nutricionales individuales, a fin de alcanzar un desarrollo cognitivo óptimo y la reducción del riesgo de enfermedad atópica. Antes de que dicha meta sea alcanzada, se requieren más estudios detallados bajo precondiciones nutricionales bien definidas y con un número suficiente y bien fenotipado de sujetos.

Junto con estos estudios adicionales de intervención en resultados específicos de salud, es indispensable enfocarse en los mecanismos biológicos que hacen que las personas con un cierto fondo genético sean más sensibles a las influencias nutrimentales. Una vez que los efectos de la nutrición, dependientes del genotipo, en los resultados analizados sean confirmados y los mecanismos biológicos sean claros, podría ser posible hacer recomendaciones dietarias individualizadas o realizar intervenciones específicas.

Sin embargo, existen disputas entre los investigadores en relación a si las recomendaciones dietarias dependientes del genotipo son realistas en el futuro, debido a razones práctica, financieras y éticas. A pesar de lo anterior, aún si no es factible en el futuro hacer pruebas en cada embarazada para el genotipo FADS, el conocimiento de las influencias genéticas en la conversión de ácidos grasos dietarios es crítica para comprender las rutas y causalidades de los fenotipos asociados a los ácidos grasos. En este contexto, los genotipos FADS pueden ser muy útiles en estudios futuros como variables sustitutas de exposiciones modificables tales como la actividad de desaturasa o el abastecimiento de ácidos grasos. Este enfoque es denominado el enfoque de aleatorización mendeliana en epidemiología genética y es especialmente útil como alternativa a dichas pruebas controladas aleatorizadas, las cuales son difíciles de conducir debido a razones éticas, como las pruebas sobre los efectos de la alimentación al seno en el riesgo de enfermedad.

Un ejemplo de dicho enfoque de aleatorización mendeliana utilizando los genotipos FADS como variables proxy (apoderadas) de la actividad de desaturasa y su causalidad potencial en el desarrollo de diabetes ha sido publicado recientemente. Una vez que las rutas e influencias genéticas sean comprendidas totalmente, la refinación de las recomendaciones actuales podría ser posible en el futuro a fin de permitir que cada niño alcance el máximo beneficio con el menor riesgo posible de enfermedad.

En conclusión, el efecto de las variantes genéticas del cluster de genes FADS es uno de los primeros ejemplos de interacciones gen-nutrimento que influyen en fenotipos complejos. Los estudios muestran la alta complejidad de la interacción entre el fondo genético y las influencias ambientales y nos recuerdan que los estudios de asociación genética son solamente la primera etapa para comprender los mecanismos y rutas de fenotipos específicos. La gran oportunidad de la era postgenómica es ahora integrar los datos de diversos campos y unir a genetistas, epidemiólogos, expertos en nutrición y médicos a fin de alcanzar el potencial completo de los recientes hallazgos de asociación.

Varios estudios han mostrado una relación entre la ingestión de pescado o aceite de pescado y la alimentación al seno materno en los resultados cognitivos posteriores Subir

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