Para propósitos prácticos, todo medicamento oral debe ser consumido con una bebida. La mayoría de los profesionales de la salud admiten que, idealmente, los medicamentos deben tomarse con un vaso de agua. Sin embargo, por muchas razones, usualmente la preferencia o conveniencia del paciente, este no es el caso. Ocasionalmente, los pacientes reciben indicaciones de tomar su medicamento con un cierto alimento o bebida para ayudar en la palatabilidad (y así, en cumplir con el consumo del medicamento), minimizar la irritación local del tracto gastrointestinal (GI, por sus siglas en inglés) o ayudar en la absorción del medicamento.
Desafortunadamente, existen ocasiones en las que el consumo de ciertas bebidas en combinación con ciertos medicamentos presenta problemas. A veces, una bebida puede interferir con el metabolismo del medicamento, derivando en la reducción en la cantidad de medicamento absorbido o inhibiendo el metabolismo del mismo, lo que resulta en un incremento en las concentraciones del medicamento en sangre, lo que puede predisponer al paciente a efectos secundarios dependientes de la dosis. Tal vez la bebida con mayor incidencia es el jugo de toronja.
Recorrido del medicamento, desde la boca hasta el torrente sanguíneo
Para comprender cómo el juego de toronja (y otras bebidas como el vino tinto, el alcohol y las bebidas que contienen cafeína) pueden interactuar con los medicamentos, es importante conocer los principales procesos del metabolismo de un medicamento en el cuerpo humano. Al afectar el metabolismo del medicamento, estas bebidas alteran su efecto.
Citocromo P450 (CYP, por sus siglas en inglés) es el nombre de una gran familia de proteínas que está localizada en el retículo endoplásmico de las células a través del cuerpo. La mayor concentración de estas enzimas está en el hígado y en los enterocitos, los cuales forman el recubrimiento de la pared intestinal. Aquí, son responsables del metabolismo oxidativo de muchos xenobióticos, incluyendo muchos medicamentos. Dentro de esta familia de enzimas, existen varias subfamilias que exhiben diferentes propiedades. Estas subfamilias de enzimas pueden ser divididas en base a su estructura, especificidad de sustrato o respuesta a varios compuestos que incrementan la actividad enzimática, denominados inductores enzimáticos. Muchos de estos inductores son, en sí mismos, medicamentos. La subfamilia CYP3A (citocromo P450, familia 3, subfamilia A) es la subfamilia enzimática predominante, comprendiendo en promedio, el 30% del contenido de CYP en el hígado y hasta el 70% en los enterocitos del intestino delgado.
Para llegar desde el lumen del intestino delgado hasta la circulación sistémica, un medicamento debe pasar a través de la pared intestinal y entrar al sistema venoso portal. Este conducto transporta al medicamento al hígado y al corazón, en donde puede ser propulsado a su sitio último de acción. Típicamente, la mayoría de un medicamento es absorbida a las pocas horas de la administración oral. Este proceso puede ser afectado por muchos factores, incluyendo la motilidad del tracto GI, el tamaño y formulación del medicamento, el flujo sanguíneo intestinal (esplácnico) y varios factores bioquímicos, incluyendo el pH. Aún después de que un medicamento es absorbido, mucho, sino todo el medicamento puede ser inactivado en el intestino o en el hígado por estas enzimas CYP del metabolismo. Este proceso combinado se conoce como metabolismo del primer paso. Generalmente, solamente una porción del medicamento ingerido alcanza la circulación sistémica, y dicha porción es denominada la biodisponibilidad oral. Este término toma en cuenta los procesos de absorción a través de la mucosa intestinal, así como el grado de metabolismo del primer paso.
La enzimas CYP3A4 en el intestino es la misma que en el hígado; sin embargo, diferentes medicamentos pueden ser metabolizados preferentemente en un sitio o en otro. Por ejemplo, los medicamentos que son menos solubles permanecen localmente en el intestino por más tiempo, incrementando el tiempo en que son expuestos a las enzimas intestinales.
Además de ser metabolizados por o inducir las enzimas CYP, algunos medicamentos de hecho las inhiben. Medicamentos tales como itraconazol (antimicótico), cetoconazol (antimicótico), ciclosporina (inmunosupresor), diltiazem (bloqueador de los canales de calcio) y eritromicina (antibiótico macrólido) inhiben tanto la CYP3A4 intestinal como la hepática. Como resultado, el metabolismo presistémico reducido del medicamento incrementa la cantidad de medicamento absorbido (y por tanto la biodisponibilidad oral). De hecho, la inhibición de este sistema enzimático es la causa de muchas interacciones medicamento-medicamento. En años recientes, terfenadina (antihistamínico), mibefradil (bloqueador de canales de calcio), cisaprida (procinético gastrointestinal) y cerivastatina (estatina) han sido retirados de muchos mercados debido a muertes como resultado de interacciones medicamento-medicamento que involucran el sistema CYP3A4 hepático.
Afectación de la absorción de medicamentos por las bebidas ricas en calcio
La tetraciclina es un antibiótico cuya absorción es impedida significativamente por el calcio. Muchos estudios han mostrado que la coadministración con leche (rica en calcio) disminuye severamente la absorción de tetraciclina, aún en volúmenes pequeños, tales como aquellos que pueden acompañar el té o el café. Se puede asumir que los jugos cítricos enriquecidos con calcio tendrían un efecto similar.
Bebidas que ayudan en la absorción de medicamentos
El cetoconazol y el itraconazol son medicamentos de amplio espectro con acción antifúngica. El cetoconazol es activo contra varias infecciones por levaduras, infecciones fúngicas dimórficas y dermatofíticas. Es comúnmente utilizado en el tratamiento de infecciones fúngicas mucocutáneas (como candidiasis) que son comunes en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS, por sus siglas en inglés) o están inmunosuprimidos por quimioterapia contra el cáncer. El itraconazol es activo contra la aspergilosis y es comúnmente administrado como medida profiláctica en pacientes que han sido sujetos a trasplante de órganos. Sin embargo, estos medicamentos son álcalis débiles que se disuelven pobremente en agua a menos que esta sea acidificada, con un pH ❤ o en un medio con pH <5. Normalmente, esto no representa un problema porque los jugos gástricos son responsables por un pH bajo en el intestino delgado proximal, facilitando así la absorción moderada del medicamento. No obstante, si la producción de ácido gástrico es baja (aclorhidria o hipoclorhidria), se absorbe una cantidad insuficiente del medicamento. El bajo nivel resultante de medicamento en la sangre es insuficiente para erradicar la infección fúngica. Los pacientes con AIDS comúnmente tienen una producción de ácido disminuida como una manifestación de la gastropatía por AIDS, una complicación de su enfermedad. Adicionalmente, muchos pacientes inmunosuprimidos están en riesgo de desarrollar reflujo gastroesofágico y úlcera péptica. Por lo tanto, son frecuentemente tratados con terapia supresora de ácido, tales como antagonistas de histamina (H2) o inhibidores de bomba de protones, volviéndolos médicamente aclorhídricos. La malabsorción de cetoconazol e itraconazol ha sido identificada en pacientes con aclorhidria. Además, está bien establecida la falla del medicamento en dichos pacientes. Por lo tanto, la coadministración de cetoconazol con una bebida acidificada es atractiva y está bien establecida en la práctica. Varias bebidas acidificadas han sido utilizadas; primero se utilizaron ácidos diluidos (como el ácido clorhídrico) pero requerían receta médica y la palatabilidad era pobre. En 1995 se estudió la coadministración con bebidas de cola para ayudar en la absorción de cetoconazol en pacientes con aclorhidria, encontrándose que esto incrementaba la biodisponibilidad del medicamento en cerca del 50%. Actualmente se recomienda a los pacientes que tomen el cetoconazol con una de varias bebidas (refresco de cola clásica -no light o dietética- o ginger ale) que típicamente tienen un pH entre 2.5 y 2.7.
El jugo de toronja y la inhibición del metabolismo de los medicamentos
El jugo de toronja es consumido por el 20% de la población occidental en los países desarrollados. En Estados Unidos, por ejemplo, ha sido avalado por la Asociación Estadounidense del Corazón (AHA, por sus siglas en inglés), es rico en vitamina C y con frecuencia está fortificado con calcio. Sin embargo, a diferencia de otros jugos de cítricos, el jugo de toronja interactua con muchos medicamentos de prescripción, llevando a un incremento en los niveles del ingrediente activo y el potencial de efectos secundarios dependientes de la dosis.
La evidencia sugiere que ciertas substancias en el jugo de toronja son metabolizadas localmente en la pared intestinal para reactivar intermediarios que luego se combinan con la enzima CYP3A4. La enzima es entonces inactivada irreversiblemente, posiblemente por un cambio en su conformación, en un proceso denominado ‘inhibición suicida’. La cantidad de jugo de toronja que es típicamente consumida (200-250 ml) disminuye la concentración de CYP3A4 del enterocito, en el recubrimiento del intestino delgado, sin afectar la concentración de la enzima en el hígado. Esto indica que el efecto del jugo de toronja está localizado en la pared intestinal cuando es consumido en cantidades típicas. La 6′,7′-dihidroxibergamotina (furanocoumarina) y la naringina (flavonoide) son algunos de los constituyentes del jugo de toronja que pueden interactuar con el medicamento. Estos constituyentes están también presentes en el fruto entero, la pulpa y la cáscara, que pueden impartir una interacción similar con los medicamentos (así que no es necesario consumir la toronja en jugo para el mismo efecto).
Existen diferencias interindividuales inherentes en la concentración de CYP3A4 en el intestino, las cuales están predeterminadas por la genética del individuo. Existe evidencia de que la concentración de CYP3A4 en el enterocito varía entre miembros de diferentes orígenes étnicos, debido probablemente a diferencias en las frecuencias de polimorfismos entre los grupos étnicos. El jugo de toronja imparte una mayor interacción en los negros que en los caucásicos, los hispanos y los asiáticos (en orden descendente). Debido a estas diferencias con base genética en el contenido de CYP3A4, el efecto del jugo de toronja en la acción del medicamento también varía entre individuos. Aquellos pacientes que tienen la mayor concentración de CYP3A4 en los enterocitos, tienen los mayores incrementos en los niveles de medicamentos luego de la coadministración con jugo de toronja.
Medicamentos cardiovasculares
Los antagonistas de calcio a base de 1,4-dihidropiridina son medicamentos liposolubles utilizados en el tratamiento de la hipertensión y angina de pecho. Son metabolizados in vivo por CYP3A4 e interaccionan, en grados variables, con el jugo de toronja. De todas las clases de medicamentos, este ha sido probablemente uno de los mejores estudiados en relación a su interacción con el jugo de toronja. De hecho, el efecto del jugo de toronja en el metabolismo fue notado por primera vez en estudios con el antagonista del canal de calcio felodipina. A finales de los 1980s, los investigadores observaron una interacción entre felodipina y el jugo de toronja en un estudio sobre felodipina y etanol, que utilizó el jugo de toronja para enmascarar el sabor del etanol. Estudios subsecuentes confirmaron que el jugo de toronja incrementaba significativamente la biodisponibilidad oral de la felodipina.
En concordancia con el mecanismo de interacción mencionado arriba, el jugo de toronja tiene el efecto más marcado en aquellos antagonistas de calcio con la biodisponibilidad oral más baja. Un vaso de jugo de toronja más que duplica la biodisponibilidad de felodipina estándar y la de liberación prolongada, aunque de manera variable entre individuos. En efecto, algunos pacientes, tal vez aquellos con la mayor expresión intestinal de CYP3A4, experimentan una interacción mucho mayor con el jugo de toronja. Dicho incremento en los niveles de medicamento incrementa los efectos dependientes de la dosis (tanto deseables como indeseables), y los estudios han mostrado un aumento en la reducción de la presión arterial, incremento en el ritmo cardíaco y un incremento en los efectos vasodilatadores adversos en la coadministración.
Los agentes prescritos menos comúnmente, pranidipina, nisoldipina y nimodipina, han mostrado un incremento de 1.5 veces en las biodisponibilidades cuando se administran con un vaso de jugo de toronja. Amlodipina y nifedipina tienen mejores biodisponibilidades orales inherentes y por lo tanto son menos afectadas por el jugo de toronja. Sin embargo, los estudios han mostrado un incremento en los niveles del medicamento en sangre (incrementos de 20%-30%) pero mucho menos en las respuestas hemodinámicas alteradas o efectos adversos. Sorprendentemente, aunque son metabolizados in vivo por CYP3A4, pequeños estudios clínicos no han mostrado una interacción entre los antagonistas de calcio a base de compuestos diferentes a la dihidropiridina, como diltiazem y verapamilo y el juego de toronja.
Cilostazol, el cual es utilizado en el tratamiento de claudicación intermitente (dolor en la pierna asociado con una enfermedad arterial oclusiva de las extremidades inferiores), es ampliamente metabolizada in vivo por CYP3A4. El jugo de toronja incrementa la concentración sanguínea de cilostazol en un 50%; otros inhibidores de CYP3A4, como eritromicina y diltiazem, han mostrado un incremento en las concentraciones plasmáticas de cilostazol. Por lo tanto, los fabricantes de cilostazol sugieren que los pacientes que reciben el medicamento eviten el consumo de jugo de toronja.
Losartán, un antagonista de loa receptores de angiotensina II, es convertido en su metabolito activo E3174 por el metabolismo de CYP3A4. El jugo de toronja lleva a una reducción de la conversión de losartán en su componente activo. Si los pacientes que toman losartán beben jugo de toronja, la eficacia del medicamento disminuirá. Es posible que este decremento tenga un menor impacto clínico que algunas de las otras interacciones discutidas aquí.
Inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas)
Las estatinas son una familia de medicamentos que actúan mediante la inhibición de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA, por sus siglas en inglés) reductasa, derivando en la reducción en el colesterol plasmático. Esta familia de medicamentos es una de las más ampliamente prescritas en la práctica clínica. Lovastatina, simvastatina y atorvastatina experimentan un considerable metabolismo intestinal por el sistema CYP3A4 y, en grado variable, son afectadas si son coadministradas con jugo de toronja. Este es también el caso con cerivastatina, un medicamento retirado de algunos mercados. Las otras estatinas, fluvastatina y pravastatina, no experimentan una interacción significativa con el jugo de toronja, debido a que experimentan un pequeño metabolismo por CYP3A4.
Hay datos conflictivos sobre la magnitud del incremento de nivel de las estatinas, visto con el jugo de toronja, lo cual se debe en parte a las cantidades utilizadas de jugo en estos estudios y el momento de su administración. El área bajo la curva de concentración/tiempo (AUC, por sus siglas en inglés), una excelente medida de la exposición corporal a un medicamento, se incrementa entre 2 y 16 veces y la del metabolito activo se incrementa de 35% a 350%. Las estatinas pueden causar serios efectos adversos, incluyendo miopatía (inflamación muscular) y rabdomiolisis (daño al músculo esquelético, asociado con frecuencia a la falla renal). Aunque el mecanismo por el cual esto ocurre no se conoce del todo, no está asociado con los niveles plasmáticos elevados de los inhibidores de HMG-CoA reductasa. Se ha reportado rabdomiolisis cuando simvastatina o lovastatina son administrados con otros inhibidores de CYP3A4, como ciclosporina, diltiazem, eritromicina, itraconazol o mibefradil. Por lo tanto, es prudente que los pacientes que toman estas estatinas minimicen o eviten el consumo de jugo de toronja.
Inmunosupresores
La ciclosporina es un potente inmunosupresor de células T, utilizado ampliamente como terapia de primera linea en el cuidado de pacientes después de trasplante de un órgano sólido o médula ósea. Su absorción es altamente variable, que va de <5% hasta el 90%, y es metabolizado por el sistema CYP3A4. Dada la importancia de los niveles terapéuticos de ciclosporina para la función del trasplante y las muchas interacciones potenciales medicamento-ciclosporina, los niveles de ciclosporina son monitoreados rutinariamente.
Muchos estudios han mostrado una elevación significativa de los niveles de ciclosporina por el consumo de jugo de toronja. Varios estudios han intentado aumentar los niveles de ciclosporina y reducir costos mediante la coadministración con jugo de toronja. Sin embargo, aún en las condiciones controladas de un estudio clínico, el incremento en los niveles de ciclosporina es variable tanto entre pacientes (explicado en parte por diferencias en la expresión intestinal de CYP3A4) y con el tiempo en un paciente individual (posiblemente explicado por cambios en los constituyentes de la toronja, con diferentes cultivos y preparaciones). Tal vez, en el futuro se podrían aprovechar los beneficios de incrementos en la biodisponibilidad del medicamento gracias al jugo de toronja, estandarizando los constituyentes o aislando los ingredientes activos. Esto podría llevar a medios seguros, efectivos y ahorradores de mejorar la absorción de muchos agentes terapéuticos, incluyendo la ciclosporina. Basándose en sus características farmacocinéticas, podría esperarse que tacrolimus, utilizado ampliamente para la inmunosupresión en los pacientes de trasplante, interaccionaría también con el jugo de toronja.
Antihistamínicos
El antihistamínico terfenadina fue ampliamente utilizado para tratar la fiebre del heno y otras condiciones alérgicas. Experimenta un extenso metabolismo del primer paso en la pared intestinal por CYP3A4 para formar metabolitos carboxílicos activos, incluyendo fexofenadina, de manera que los niveles de terfenadina en plasma normalmente no son medibles. El compuesto padre tiene potencial considerable para inhibir el canal de potasio rectificador retrasado en el corazón (mientras que los metabolitos no lo tienen). Esto predispone a la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma y a un incremento en el riesgo de taquicardia ventricular y torsades de pointes (puntas retorcidas), arritmias cardíacas potencialmente letales.
Los efectos de varios inhibidores de CYP3A4 (eritromicina, cetoconazol) al causar torsades de pointes mediante el incremento de los niveles en circulación de terfenadina están bien reconocidos. El jugo de toronja también altera el metabolismo presistémico de terfenadina, en un grado similar a los cambios que ocurren con itraconazol y eritromicina, llevando a la acumulación de una mayor cantidad de terfenadina y a la prolongación QT(presumiblemente incrementando el riesgo de torsades de pointes).
De los otros antihistamínicos, ebastina y loratadina son metabolizados por CYP3A4 y pueden también interactuar potencialmente con el jugo de toronja.
Gastroprocinéticos
En el año 2000, después de causar más de 80 muertes, cisaprida fue retirado del mercado estadounidense y otros, y actualmente es prescrito solamente en base de acceso limitado, cuidadosamente controlado. Cuando está presente en altos niveles en la sangre, cisaprida, como terfenadina, puede llevar a un prolongado intervalo QT y a torsades de pointes. Aunque no está asociado con alguna de estas muertes reportadas, el jugo de toronja incrementa los niveles de cisaprida y, por tanto, predispone a los pacientes a tomar el medicamento a un grado que alcanza la toxicidad. Dado sus potentes efectos en la motilidad GI y a la falta de alternativas afectivas, continúa siendo prescrito con un monitoreo cuidadoso. El jugo de toronja debe ser evitado en todos los pacientes que toman cisaprida.
Agentes antimicrobianos
Aunque muchos agentes antimicrobianos utilizados comúnmente son metabolizados por CYP3A4, algunos pocos experimentan un metabolismo de primer paso intestinal significativo y, por tanto, solo esos pocos son afectados significativamente por el jugo de toronja. De aquellos que lo son, arteméter es un miembro de la familia de medicamentos de la artemisina, el cual es utilizado ampliamente para el tratamiento de malaria en áreas endémicas, particularmente para la malaria causada por Plasmodium falciparum. La biodisponibilidad oral de arteméter es duplicada cuando se toma con un vaso de jugo de toronja.
Miembros de una clase particular de agentes antivirales, los inhibidores de proteasa, desarrollados para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, por sus siglas en inglés), son sustratos casi universales para CYP3A4. Sin embargo, la mayoría tiene altas biodisponibilidades orales y por lo tanto es difícil que sean afectados por el jugo de toronja. Una excepción a esto es el saquinavir, un potente inhibidor de proteasa cuya efectividad está limitada por su baja biodisponibilidad (aproximadamente el 4%) debido a un extenso metabolismo del primer paso intestinal. El jugo de toronja duplica la biodisponibilidad oral del saquinavir. Una nueva formulación de mesilato de saquinavir, con un recubrimiento de gel más blando, proporciona un incremento en la exposición al medicamento. Tiene una biodisponibilidad mejorada, con niveles 3-4 veces mayores que las cápsulas convencionales. Aunque no ha sido estudiado formalmente con el jugo de toronja, es de esperarse que esta cápsula interaccione también aunque en un grado menor.
Medicamentos neuropsiquiátricos
El campo de la neurología y la psiquiatría tiene muchos medicamentos que experimentan un significativo metabolismo del primer paso tanto intestinal como hepático y están comúnmente involucrados en interacciones medicamentosas. Tres miembros de la familia de la benzodiazepina (ansiolíticos) interaccionan con el jugo de toronja; estos son diazepam, midazolam y triazolam. Aunque no hay datos confirmatorios sobre otras benzodiazepinas prescritas comúnmente, como alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, flurazepam y lorazepam, es posible que se puedan tomar de manera segura con jugo de toronja, debido a que su alta biodisponibilidad oral deja poco espacio para una elevación.
La buspirona es un agente ansiolítico de azapirona que produce menos sedación y deterioro del desempeño psicomotriz que las benzodiazepinas. Tiene una pobre biodisponibilidad debido a un extenso metabolismo del primer paso. Cuando es coadministrado con buspirona, el jugo de toronja lleva a un incremento en la concentración máxima entre 2 y 16 veces (media aproximada 4 veces).
Sertralina, un inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés) utilizado para tratar la depresión, el desorden de pánico y el desorden obsesivo-compulsivo, experimenta metabolismo de primer paso por CYP3A4. Un pequeño estudio ha mostrado evidencia tanto in vitro como in vivo de que el jugo de toronja inhibe este metabolismo. Cuatro de los cinco pacientes experimentaron un incremento de 1.5 veces en los niveles de sertralina cuando un vaso de jugo de toronja fue consumido diariamente.
Clomipramina es un antidepresivo tricíclico utilizado también en el tratamiento de desorden obsesivo-compulsivo. Se ha reportado la experiencia de utilizar el jugo de toronja para elevar los niveles de este medicamento y mejorar su eficacia en 2 niños con dicho desorden. Los autores postularon que en algunos pacientes la desmetilación de clomipramina puede ser mediada en gran medida por el sistema intestinal de CYP3A4. Estos datos apoyan una interacción considerable entre el jugo de toronja y clomipramina, y la coadministración debería ser hecha solamente en un ambiente controlado.
Haloperidol, trazodona y zolidem son medicamentos utilizados comúnmente en neurología y psiquiatría, que son metabolizados in vivo por CYP3A4. Sin embargo, todos tienen altas biodisponibilidades orales, que van del 60% al 70%, y alguna inhibición del metabolismo intestinal CYP3A4 por el jugo de toronja es probablemente de baja significancia clínica.
Zaleplon, aprobado para el uso en el manejo del insomnio, es metabolizado al menos en parte por el sistema CYP3A4 y, dada su baja biodisponibilidad oral, puede interaccionar con el jugo de toronja. La metadona, un narcótico oral de acción prolongada utilizado por sus propiedades analgésicas, pero utilizado más comúnmente en el manejo del retiro de narcóticos, es metabolizado por CYP3A4 y la coadministración con jugo de toronja eleva modestamente su biodisponibilidad. Aún así, es recomendable evitar dicha coadministración.
Finalmente, sildenafil, una terapia oral para la disfunción eréctil, tiene una rápida absorción con una biodisponibilidad absoluta del 40% y ex extensamente metabolizado por el sistema CYP3A4. Los medicamentos que inhiben este sistema de enzimas (eritromicina, itraconazol y algunos inhibidores de proteasa) incrementan los niveles de sildenafil en plasma. Se ha demostrado que el jugo de toronja eleva los niveles de sildenafil cuando es coadministrado.
En conclusión, el jugo de toronja inhibe el metabolismo de muchos medicamentos, en varios campos clínicos. En general, el subjuego de pacientes en los cuales el jugo de toronja provoca el mayor efecto son aquellos que en linea base exhiben las mayores cantidades de metabolismo intestinal y por tanto las tasas más bajas de biodisponibilidad del medicamento. En la práctica diaria, este grupo es difícil de identificar y esta inhibición del metabolismo puede derivar en el incremento de varios tantos en los niveles de medicamentos en circulación, lo que coloca a estos pacientes en riesgo de efectos secundarios dependientes de la dosis. Desafortunadamente, debido a varios factores del pacientes y de la toronja, este efecto es impredecible y no puede ser utilizado clínicamente. Hasta que estos efectos sean completamente caracterizados, es prudente disuadir a los pacientes de combinar el jugo de toronja con algún medicamento, particularmente cuando inician el tratamiento o cuando incrementan la dosis. Como mínimo, se debe observar esto con los bloqueadores de canal de calcio, agentes antimicrobianos, inhibidores de HMG-CoA reductasa, medicamentos neuropsiquiátricos, antihistamínicos, inmunosupresores, gastroprocinéticos, antiagregantes plaquetarios y medicamentos para la disfunción eréctil.
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