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Fisiología del mantenimiento de peso luego de disminuirlo

El mantenimiento de peso corporal después de haberlo disminuido es complejo, y al igual que otros rasgos humanos depende de factores externos e intrínsecosLa obesidad se ha convertido en una amenaza mundial a la salud pública y a los sistemas de salud pública, pero afortunadamente existe un remedio sencillo: perder peso por una intervención dietaria, incremento en la actividad física o un tratamiento farmacológico y/o quirúrgico. Esto es generalmente exitoso, pero luego sigue un tiempo difícil tratando de mantener el peso a su nivel reducido, lo que parece imposible para la mayoría de las personas.

Aunque los meta análisis sugieren que después de una pequeña pérdida de peso el mantenimiento a largo plazo es alcanzable, los estudios indican que entre el 35% y el 80% de los sujetos que pierden al menos el 10% de su peso corporal no tienen éxito en mantener este peso por más de 1 año. Dado que reducir el peso es importante desde una perspectiva de salud, es necesario clarificar los factores y mecanismos que determinan las oportunidades de éxito para el mantenimiento exitoso del peso corporal.

Las influencias psicosociales y de estilo de vida están obviamente involucradas, pero estudios recientes llevan a una conciencia creciente del efecto de varios parámetros psicológicos y moleculares. Recientemente se ha publicado una excelente revisión que combinó datos de roedores con estudios en humanos; sin embargo, podría argumentarse que los roedores y los humanos pueden diferir considerablemente en fisiología, variabilidad genética, impacto de los factores psicosociales, cronobiología, etc. Tomando esto en consideración y debido a que la ganancia primaria de peso y la reganancia de peso son procesos biológicos parcialmente diferentes, es necesario revisar los datos derivados de estudios humanos dedicados a la reganancia de peso después de la pérdida de peso, lo que lleva a la identificación de 4 unidades o módulos funcionales que contribuyen al riesgo de reganancia de peso: 1) gasto de energía por la masa magra; 2) regulación de energía por las hormonas metabólicas; 3) resistencia fisiológica a la pérdida de peso; y 4) resistencia celular a la pérdida de peso. Estos módulos funcionales son explicados a continuación.

Gasto de energía por la masa magra

Varios estudios han señalado que los parámetros de peso o relacionados al peso están asociados con el riesgo de reganancia de peso. En mujeres que perdieron el 10% del peso corporal, la reganancia de peso después de 1 año estuvo asociada significativamente con el peso o índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés) máximo de su vida. Un nivel alto en linea base del BMI, circunferencia de cintura o masa adiposa indicó una reganancia de peso más baja después de 1 año de la pérdida de peso mediante una dieta muy baja en energía (VLCD, por sus siglas en inglés). Aún después de 2 años, un BMI o masa adiposa alto en linea base seguía asociado con una reganancia de peso menor al 10%, lo cual fue confirmado por otros estudios. Además, el porcentaje de grasa corporal perdida durante la VLCD estuvo asociado negativamente con el porcentaje de reganancia de peso corporal. El porcentaje de reganancia de peso estuvo correlacionado negativamente con la tasa metabólica en reposo en la linea base, indicando que una tasa metabólica en reposo elevada promueve el mantenimiento exitoso de peso después de la pérdida del mismo. Como la tasa metabólica basal, estrechamente relacionada, está determinada en buena medida por la masa magra, puede asumirse que un efecto ahorrador de masa magra está fuertemente involucrado en el riesgo de reganancia de peso. En este sentido, la relación de masa adiposa/masa magra en el peso perdido podría ser fácilmente superior en las personas con un alto contenido de grasa corporal en linea base, dándoles una ventaja con respecto al riesgo de reganancia de peso.

La importancia de conservar la masa magra también se relaciona al hecho de que este componente corporal está altamente involucrado en el gasto de energía debido a la actividad física. De hecho, el nivel de actividad física es un factor reconocido comúnmente que influye en la reganancia de peso. El mayor peso corporal está asociado con una actividad física reducida, al igual que la ganancia de peso por rebote, pero al mismo tiempo el gasto de energía no decrece mucho ya que con el incremento del peso corporal la cantidad de trabajo necesario para realizar actividades similares se incrementa en paralelo. Por el contrario, cuando se pierde peso, el gasto de energía asociado a la actividad (AEE, por sus siglas en inglés) es reducido considerablemente. En efecto, el requerimiento diario de energía y el gasto total de energía caen un 15% extra por debajo del nivel que podría esperarse basado en el nuevo peso corporal, y esta caída en el gasto de energía está acompañada por cambios en las actividades de enzimas reguladoras de energía en el músculo esquelético. Si persiste por más de 1 año en el caso de mantener el peso corporal reducido y lleva a un balance positivo de energía después de la pérdida de peso, puede ser compensado parcialmente por un incremento extra en el nivel de actividad física. El no mantener dicho nivel aumentará el riesgo de reganancia de peso. Un estudio de largo plazo entre casi 4,600 mujeres premenopáusicas que intencionalmente habían perdido más del 5% de peso corporal, mostró que el 80% de ellas había reganado más del 30% del peso perdido después de 6 años, pero que la reganancia de peso fue menor en mujeres que mantuvieron una actividad diaria moderada. Adicionalmente, un decremento en el gasto de energía debería ser acompañado idealmente por una reducción suficiente en la ingesta de energía, ayudando a mantener bajo el riesgo de reganancia de peso.

Un estudio sobre pérdida de peso por reducción en la ingesta de energía en hombres obesos hasta un nivel de resistencia a una pérdida adicional de peso reportó una interesante observación. En este estudio, la masa magra no cambó, sino que lo hizo la masa adiposa. Al final del estudio, la pérdida de masa adiposa estuvo asociada positivamente con la reducción en la termogénesis, una forma de gasto de energía a la que contribuyen tanto los tejidos magros como el tejido adiposo. Esto sugiere que la reducción de la termogénesis puede causar resistencia a perder grasa. En este sentido, se sospecha que los contaminantes lipofílicos almacenados en la grasa y liberados con la pérdida de grasa inducen la reducción de la termogénesis, deteniendo así la pérdida de grasa y liberando los contaminantes potencialmente dañinos. Se ha propuesto que la pérdida de actividad del tejido adiposo café está involucrada en esta reducción de la termogénesis, pero todavía deberá confirmarse.

El papel de la masa magra en el mantenimiento de peso corporal ha llevado a investigar las maneras de conservar este componente durante la pérdida de peso. En este sentido, se han realizado varios estudios sobre la composición de macronutrimentos en la dieta. En relación a carbohidratos, la carga glicémica (GL, por sus siglas en inglés) del alimento parece importante, la cual es el índice glicémico (GI, por sus siglas en inglés) multiplicado por la cantidad de carbohidratos en un alimento. Se ha reportado que comparada con una dieta baja en grasa, una dieta con baja GL tiene un menor efecto disminuidor del gasto energético en reposo, lleva además a un sentimiento de hambre reducido, puede minimizar la secreción postprandial de insulina y ayuda a mantener la sensibilidad a la insulina. Esto puede explicar al menos en parte por qué una dieta con baja GL lleva a una mayor pérdida de peso. Igualmente interesante es la influencia del porcentaje de proteínas de la dieta en el manejo del peso corporal. Las dietas altas en proteína, además de inducir un mayor gasto energético al incrementar la termogénesis y además se estimular la saciación y la saciedad, tienen un efecto ahorrador de la masa magra, que en algunos individuos puede llevar a un perfil metabólico mejorado. Los experimentos indican que los diferentes aminoácidos tienen una actividad específica con respecto a los efectos observados, con un papel especial para loa aminoácidos de cadena ramificada, particularmente leucina.

Los hallazgos anteriores indican que las dietas con baja GL y las altas en proteína o una combinación de las mismas sería ventajoso para el mantenimiento de peso después de la pérdida de peso. Este aspecto de la composición macronutrimental de la dieta fue investigado recientemente por un grupo de estudio, en donde sujetos con sobrepeso/obesos perdieron más del 8% del peso corporal durante una dieta baja en energía por 8 semanas (3.4-4.2 MJ/día). Probando el efecto del GI y el contenido de proteínas durante un periodo de seguimiento de 6 meses, se observó que una modesta reducción del GI y un modesto incremento en el contenido de proteína mejoraron efectivamente el mantenimiento del peso perdido. En concordancia, se observó una significativa reganancia de peso en el grupo que consumió una dieta alta en GI/baja en proteína. Para tener una oportunidad óptima de mantenimiento de peso después de haberlo perdido por restricción energética dietaria, es aconsejable incrementar el contenido de proteína de la dieta y, de preferencia, disminuir su GI al tiempo que se incrementa la actividad física a lo largo de la fase de pérdida de peso y en el subsecuente período de mantenimiento del peso corporal.

Regulación de energía por las hormonas metabólicas

Para el mantenimiento de peso después de disminuirlo, es necesario un control cuidadoso de la ingesta energética. Los mayores mediadores para esto son las hormonas metabólicas que regulan las sensaciones de hambre y saciación y uno podría esperar que su comportamiento ha sido estudiado profundamente en el contexto del mantenimiento del peso corporal. Sin embargo, la investigación se ha centrado en gran medida alrededor de la leptina.

Durante la pérdida de peso, la masa adiposa se reduce y como es de esperarse los niveles plasmáticos de leptina caen. De hecho, los niveles de leptina decrecen proporcionalmente mucho más que la masa adiposa. Como un ejemplo típico, en un estudio reciente en el cual sujetos con sobrepeso perdieron alrededor el 20% de su masa adiposa, los niveles de leptina en promedio cayeron un 50%. Dicha reducción en el nivel de leptina se encontró con diferentes protocolos de pérdida de peso, lo que señala a un efecto uniforme. Se ha sugerido que esta caída en leptina lleva a una deficiencia en leptina en el cerebro, creando un elevado riesgo de incremento en la ingesta de energía durante el periodo posterior a la reducción de peso. Resulta interesante que los experimentos en ratón indican que parte de las consecuencias fisiológicas de la inanición puede ser prevenida mediante una inyección de leptina que compense la caída de la misma. Dado que los sujetos que pierden el 10% de su peso corporal muestran síntomas característicos de humanos con deficiencia de leptina, se realizaron experimentos similares con voluntarios humanos. Cuando la leptina fue inyectada durante el periodo de mantenimiento, se notó una reversión de las actividades en aquellas regiones del cerebro que son típicas para la regulación de la ingesta de energía.

Además de las características de ingesta de energía, las inyecciones de leptina revierten varios otros cambios inducidos por la pérdida de peso al estado pre-reducción de peso corporal, incluyendo el gasto de energía, eficiencia de trabajo del músculo esquelético y el tono del sistema nervioso simpático. Recientemente se demostró que la eficiencia mecánica del músculo esquelético en una carga baja de trabajo se correlaciona con el cambio, debido a la pérdida de peso, en la relación de actividad enzimática glicolítica a actividad enzimática oxidativa, lo que asocia los cambios inducidos por la pérdida de peso en AEE a cambios a nivel bioquímico del músculo. Eventualmente, los estudios de este tipo pueden ayudar a explicar por qué la AEE cae significativamente por debajo del nivel que se esperaría basándose en cambios en el peso y composición corporal. La idea ahora es que el tratamiento con leptina o un fármaco similar podría delimitar las consecuencias fisiológicas negativas de la pérdida de peso con un efecto positivo en el mantenimiento del mismo.

Se ha observado que la pérdida de un 10% de peso corporal está acompañada no solamente por una reducción en las concentraciones de leptina en circulación, sino también de triyodotironina (T3) y tiroxina (T4), que persiste durante el mantenimiento del nuevo peso adquirido. Cuando subsecuentemente se ajustó la leptina al nivel pre-intervención también los niveles de las hormonas tiroideas fueron revertidos, sugiriendo una acción coordinada entre leptina y las hormonas tiroideas. Esta observación está en linea con la suplementación de leptina en mujeres con amenorrea hipotalámica, que deriva en incremento de los niveles de hormonas tiroideas. Esto muestra que el eje hipotálamo-pituitaria-tiroides es importante para el mantenimiento del peso corporal, el cual está bajo la influencia de leptina y posiblemente otras hormonas metabólicas.

La asociación entre el mantenimiento de peso y leptina ha sido apoyado por un reporte en mujeres sobre una correlación de reganancia de peso con los niveles de leptina al comienzo y al final del periodo de reducción de peso, así como con el cambio de leptina en dicho periodo. El hecho de que los niveles plasmáticos más elevados en linea base parecen predecir la reganancia de peso había sido reportado previamente. Adicionalmente, en un estudio con una fase de pérdida de peso de 6 meses y un seguimiento de 7-24 meses, se mostró que la reganancia de peso fue pronosticada por una decremento relativamente fuerte en peso junto con un decremento en leptina. Por otro lado, también se han reportado hallazgos conflictivos. Un grupo midió la caída de leptina en quienes tuvieron y no tuvieron éxito en mantener su peso después de una disminución por una VLCD de 6 semanas; el grupo sin éxito perdió 7.2 Kg de peso corporal (4.6 Kg de masa adiposa) y reganó 4.9 Kg en el siguiente año, mientras que el grupo exitoso perdió un comparable 7.6 Kg de peso corporal (4.9 Kg de masa adiposa) y perdió 1.8 Kg adicionales. Durante la VLCD, la leptina cayó en 17.9 ng/ml en el grupo sin éxito y 18.0 ng/ml en el grupo exitoso, sugiriendo que el cambio en leptina no predice el éxito en el mantenimiento de peso después de la reducción. Este hallazgo coincide con el resultado de un estudio previo en donde no se encontró poder de predicción en las concentraciones de leptina en linea base, ni de los cambios en los niveles de leptina durante la pérdida de peso, en el mantenimiento del peso corporal. El resultado diferente de todos estos estudios puede ser debido a antecedentes étnicos, poder estadístico limitado y diferencias en el diseño de estudios, por lo que se esperan investigaciones adicionales.

Para grelina, se han reportado hallazgos similares a los de leptina. Los niveles más altos de grelina en linea base parecen predecir un mejor mantenimiento de peso después de la reducción. En una intervención de reducción de peso por 12 meses, se encontró que los niveles de grelina en linea base están asociados al grado de pérdida de peso. En el mismo estudio se observó que después de 6 meses la concentración plasmática de grelina se había incrementado, regresando a su nivel original a los 12 meses, sugiriendo que grelina no puede tener un efecto a largo plazo en el peso corporal. En otro estudio en mujeres sobre el efecto de la leche en la sensación de apetito durante la pérdida de peso por una dieta restringida en energía, se mostró que el cambio en la concentración de grelina en plasma está asociado al cambio en el deseo de comer. Aparentemente, manipular la concentración de grelina por la composición de la dieta podría tener potencial para la regulación del peso corporal.

Recientemente, la concentración plasmática de un elaborado juego de hormonas metabólicas fue estudiada durante la pérdida de peso y un periodo de seguimiento de 1 año, incluyendo insulina, leptina, grelina, péptido YY (pYY), péptido inhibidor gástrico, péptido tipo glucagón 1 (GLP-1, por sus siglas en inglés), amilina, polipéptido pancreático y colecistoquinina (CCK, por sus siglas en inglés). Aunque después de 1 año en promedio se había reganado el 40% del peso perdido inicialmente, el nivel plasmático de algunas hormonas como pYY y CCK seguía reflejando la situación posterior a la reducción de peso. Dado que esto promueve el apetito, tratar de ajustar los niveles de esas hormonas podría ser una manera para disminuir el riesgo de reganancia de peso. En conjunto, los estudios como este muestran que es importante conocer más sobre el comportamiento de las hormonas metabólicas durante la reducción y mantenimiento de peso corporal. Dicho conocimiento puede idealmente llevar a medidas preventivas o terapéuticas desde la perspectiva de regulación de la ingesta de energía.

Resistencia fisiológica a la pérdida de peso

Las actividades fisiológicas de tejidos y órganos en nuestro cuerpo están reflejadas en las concentraciones plasmáticas de metabolitos. Sorprendentemente, para algunos componentes en plasma el cambio en la concentración durante la pérdida de peso se revierte durante la fase mantenimiento de peso y la concentración puede incluso regresar al nivel previo a la pérdida de peso Esto incluye triglicéridos, ácidos grasos libres, β-hidroxibutirato, glucosa, lipoproteínas de alta densidad y colesterol total. Varios grupos han observado que el nivel original puede ser alcanzado a los 2 años después del período de pérdida de peso. Estas observaciones concuerdan con un modelo en el cual los niveles en plasma están fijos en un marco homeostático. Durante la pérdida de peso bajo un balance negativo de energía, las concentraciones en plasma se desvían de los niveles marco, pero tan pronto como se restablece el balance de energía, los niveles regresan para cumplir con el marco homeostático.

En este sentido, los metabolitos plasmáticos pueden reflejar procesos en el cuerpo que resisten el cambio de peso. En última instancia, pueden actuar como un factor que rige al peso para que regrese a su valor original. Como ya se ha mencionado, una observación similar fue hecha para la hormona grelina en una intervención de pérdida de peso por 12 meses, durante la cual la concentración en plasma de esta hormona se incrementó primero para después regresar a su nivel original. Otro grupo de investigación observó que el efecto de retorno puede ocurrir aún durante la última parte de la fase de pérdida de peso. Sin embargo, en ese estudio la pérdida de peso fue relativamente pequeña, aproximadamente el 3% del peso corporal, y la tasa de pérdida de peso hacia el final de la fase de pérdida de peso (semanas 5-12) fue 3 veces menor que al principio (semanas 1-4), de manera que el final de la fase asemejó una condición de mantenimiento de peso. En el estudio paneuropeo Diógenes se observó este fenómeno para 32 proteínas y hormonas esteroideas en sangre, indicando que probablemente no está confinado a un proceso funcional particular en el cuerpo. En conjunto, la oportunidad de que estos parámetros mantengan un nivel ajustado después de la pérdida de peso parece depender de la cantidad de peso perdido y en la tasa de disminución de peso. Se ha propuesto que al menos el 10% del peso corporal debe perderse para alcanzar una persistencia a largo plazo en el cambio de estos parámetros.

Otros factores como el tiempo después de la pérdida de peso pueden estar involucrados. Se ha mostrado que los niveles plasmáticos de los factores de riesgo para defectos cardiovasculares después de 2 años regresaron a sus valores originales, aunque se mantuvo el 5% de reducción en el peso corporal. Esto sugiere que con el tiempo los procesos más allá del efecto de retorno pierden su efecto en la reganancia de peso. En la población de estudio de Diógenes, después de una fase 6 meses de mantenimiento de peso, tanto las mujeres que reganaron el peso como aquellas que mantuvieron el peso después de la pérdida mostraron este efecto de retorno. Con todo, para varios factores, incluyendo enzima convertidora de angiotensina I (ACE, por sus siglas en inglés) e insulina, la concentración final en plasma difiere significativamente entre quienes reganan el peso y los que lo mantienen, sugiriendo que para algunos factores el cambio en concentración durante la fase de disminución de peso tiene una fuerte influencia. Asumiendo una concentración umbral para la reganancia de peso, tanto el cambio en el nivel plasmático durante la pérdida de peso como la tasa de reversión basada en el marco homeostático durante el periodo de seguimiento se reflejarían en el riesgo de reganancia de peso. Un buen ejemplo es ACE, de la cual se ha encontrado que un cambio de <0.85 tantos durante la pérdida de peso en mujeres es un buen pronosticador del subsecuente mantenimiento de peso, lo que recientemente ha sido confirmado también en hombres. Leptina es también uno de los factores que puede mostrar este efecto de retorno.

Asumiendo que el efecto de retorno de algunos de estos factores está rigiendo la reganancia de peso, el restablecimiento a tiempo de la expresión génica podría ser una forma de mantener el nivel plasmático en una concentración ajustada de bajo riesgo. Los niveles de marco homeostático de los componentes en plasma pueden teóricamente ser ligados a un nivel fijo de expresión de los genes en rutas que están involucradas en la producción y rotación de dichos componentes. Ajustando la concentración en plasma requeriría restablecer la expresión génica mediante mecanismos epigenéticos. La metilación o desmetilación de sitios promotores es parte del mecanismo de restablecimiento de la actividad génica. Interesantemente, un estudio en el estatus de metilación del promotor del gen de TNF-α (TNF) en células mononucleares en sangre periférica (PBMC, por sus siglas en inglés) mostró que la metilación más baja estuvo asociada con una disminución exitosa de peso por una dieta hipoenergética de 8 semanas. Desafortunadamente, no se han reportado estudios sobre el mantenimiento de peso después de la disminución del mismo y la metilación del promotor, pero es de esperarse que dichos datos aparecerán en el futuro cercano.

Resistencia celular a la pérdida de peso

Las observaciones de que factores como leptina en plasma, el BMI en linea base y la masa adiposo están asociados con el riesgo de reganancia de peso apuntan a un papel activo de los adipocitos. Hallazgos experimentales recientes están a favor de una mecanismo celular subyacente en el pobre éxito en el mantenimiento de peso después de la disminución. Utilizando un método de sustracción del proteoma se encontró que después de perder peso y regresar a balance de energía, los adipocitos se preparan para el realmacenamiento de triglicéridos. Al mismo tiempo, se observó la expresión diferencial de proteínas pertenecientes al denominado proteoma de estrés. En conjunto, esto indica que después de perder grasa los adipocitos experimentar estrés celular, por lo que estas tratan de aliviar dicho estrés renovando el almacenamiento de grasas. Para esto, los adipocitos ajustan su metabolismo de ácidos grasos y probablemente también el perfil de secreción de adipocinas, cambiando el metabolismo energético de todo el cuerpo y la ingesta de energía del anfitrión de manera que esté garantizado el abastecimiento suficiente de energía para los sitios de realmacenamiento. En este sentido, la demanda basada en los adipocitos para sitios de realmacenamiento coloca a las personas que han disminuido de peso en un mayor riesgo de reganancia de peso. Es interesante que este modelo cumpla con la extraordinaria caída en el nivel de leptina, una de las adipocinas.

La conformación estructural de los adipocitos puede estar detrás del estrés celular durante la pérdida de peso. Los adipocitos están protegidos contra la interrupción mecánica por un fuerte esqueleto exterior, una lámina basal. Los adipocitos maduros gastan mucha energía en el mantenimiento de esta fuerte matriz extracelular (ECM, por sus siglas en inglés), la cual es parcialmente responsable de la costosa síntesis de colágeno. La sobreproducción de componente de la ECM en la obesidad puede derivar en fibrosis, la cual se ha propuesto que interfiere con la hipertrofia de adipocitos omentales (en la cavidad peritoneal) y con la pérdida de masa adiposa de los adipocitos subcutáneos después de una cirugía. Por otro lado, cuando las personas disminuyen de peso, los adipocitos pierden grasa y se vuelven más pequeños. A medida que disminuyen en volumen, la ECM debe ser ajustada; sin embargo, bajo condiciones de restricción energética o incremento en el gasto energético este proceso puede ser obstaculizado, llevando a fuerzas de tracción entre la célula y la ECM alrededor. Se asume que esta es la base del estrés celular en el adipocito y que este estrés puede ser fácilmente aliviado dejando que la célula regrese a su volumen original, almacenando grasa de nuevo.

El resultado de estudios sobre la tasa de pérdida de peso sugiere que una pérdida rápida inicial de peso lleva a una mayor cantidad de peso perdido, pero que una pérdida de peso gradual inicial tiene mayores oportunidades de mantenimiento del peso a largo plazo. Esto se ajusta bien con el modelo de estrés celular, porque uno podría imaginar que la pérdida gradual de peso permite que el tejido adiposo se ajuste a la reducción en el contenido de grasa y lleve a un menor nivel de estrés celular. Sin embargo, existen datos controvertidos y un estudio reciente mostró que una pérdida inicial rápida de peso no estuvo acompañada por una mayor susceptibilidad a la reganancia de peso. La idea central, no obstante, sostiene que durante la pérdida de peso los adipocitos desarrollan resistencia contra la pérdida de grasa, lo que forma una fuerza que rige el realmacenamiento de grasa y la reganancia de peso.

Predisposición genética

Aunque varios cientos de genes y loci están asociados con la obesidad, solamente algunos de ellos han sido implicados (hasta ahora) en el riesgo de reganancia de peso. Estos genes están involucrados en diferentes procesos funcionales y surge la pregunta de si cumplen con los 4 módulos descritos aquí o si apuntan a otro proceso en el mantenimiento de peso corporal.

El gen del receptor activado por proliferador del peroxisoma gamma (PPARγ, por sus siglas en inglés), PPARG, está involucrado en la diferenciación de preadipocitos a adipocitos, pero en los adipocitos maduros PPARγ transactiva los genes que promueven la oxidación de lípidos. Se ha reportado que el polimorfismo Pro12Ala en el gen PPARG influyó en el cambio de oxidación de lípidos durante una intervención de 6 meses en la cual mujeres postmenopáusicas obesas perdieron el 8% de su peso corporal. El grupo de mujeres que portaban al menos un alelo Ala mostraron una reducción del 19% en la oxidación de lípidos, mientras que la oxidación de lípidos no cambio en las mujeres con el genotipo Pro/Pro. Los investigadores observaron que tanto el portar el alelo Ala como el monto de reducción en la oxidación de lípidos fueron pronosticadores de reganancia de peso. Este hallazgo fue confirmado por otro grupo, que identificaron proporcionalmente más portadores del alelo Ala entre los sujetos con un mantenimiento no exitoso de peso (23,5%) que entre los sujetos exitosos (9.5%). La variante Ala de la proteína tiene una menor afinidad de enlace con el elemento promotor de los genes diana, lo cual está acompañado por una transactivación más baja, en este caso de oxidación de lípidos.

Se ha demostrado que el alelo G de un polimorfismo G/C en el segundo intrón del gen del receptor glucocorticoide, NR3C1, está asociado con un BMI más alto, mayor contenido de grasa visceral abdominal y una mayor relación cintura-cadera. En un estudio con 120 sujetos que perdieron el 8% del peso corporal en una VLCD por 6 semanas se encontró que los sujetos con el genotipo G/G, en comparación con aquellos con los genotipos G/C y C/C, tuvieron un BMI más alto en linea base, un decremento en la alimentación desinhibidora/emocional y tuvieron menos sensaciones de hambre durante la pérdida de peso. Después de 1 año de seguimiento, el genotipo G/G resultó ser un pronosticador de mantenimiento del peso corporal.

Otro gen estrechamente asociado con la adiposidad es el de la perilipina (gen PLIN1), la mayor proteína del recubrimiento de la gota de grasa de los adipocitos. Después de perder 7 Kg de peso corporal en 6 semanas, 118 sujetos recibieron seguimiento por 1 año y se midieron los parámetros de adiposidad en los meses 0, 3 y 12. Dichos datos fueron comparados con los genotipos y haplotipos de 5 polimorfismos en el gen PLIN1. Se observaron varias asociaciones entre el genotipo de PLIN1 y los cambios en los parámetros de adiposidad y concentración de leptina en el tiempo, con diferencias entre hombres y mujeres. Los resultados indican que PLIN1 está involucrado en la determinación del peso corporal así como en el mantenimiento del mismo.

El sistema nervioso simpático tiene un papel importante en la regulación del peso. No es sorpresa, por tanto, que los genes en este sistema sean también candidatos para estar involucrados en el mantenimiento del peso corporal. Esto fue demostrado por un estudio en el cual se probó que no solamente una masa adiposa alta en linea base sino también un nivel elevado de norepinefrina fueron pronosticadores de un mantenimiento exitoso de peso después de disminuirlo. Este nivel alto de norepinefrina estuvo asociado con el alelo Gly16 del gen del receptor β2-adrenérgico (gen ADRB2).

En lo concerniente a factores fisiológicos, se han realizado estudios en polimorfismos, tanto en el gen de adiponectina (gen ADIPOQ) como en el de leptina (gen LEP). Para adiponectina se encontró que los portadores del alelo A del polimorfismo -11391 G/A fueron más exitosos en el mantenimiento de peso que los sujetos con el genotipo GG. En uno de los estudios con una fase de pérdida de peso de 6 meses, se mostró que 2 polimorfismos en el gen para leptina, rs4731426 y rs2071045 están asociados con la reganancia de peso.

Los polimorfismos en PPARG, NR3C1 y PLIN1 influyen en el peso corporal. Así, es posible que el poder pronosticador para la reganancia de peso de los alelos de riesgo de estos polimorfismos actúe a través de su asociación con un BMI en linea base relativamente alto, que ha sido repetidamente asociado con un bajo riesgo de reganancia de peso después de disminuirlo. Como tales, estos genes cumplen con el módulo 1 en el cual la actividad metabólica y la conservación de la masa magra durante la pérdida de peso son centrales. Esto también es cierto para el gen ADRB2, el cual influye en el grado de lipolisis en el tejido adiposo así como en la actividad de la masa magra vía el sistema nervioso simpático. Finalmente, la adiponectina como una adipocina cumple con el módulo 4 al igual que leptina, la cual como hormona metabólica también se asocia al módulo 2. Aparentemente, por el número limitado de genes identificados como factores genéticos que influyen en el mantenimiento de peso no hay otros procesos involucrados en la regulación del mantenimiento de peso, al menos hasta ahora.

En conclusión, el mantenimiento de peso corporal después de haberlo disminuido es complejo, y al igual que otros rasgos humanos depende de factores externos e intrínsecos. Dos de los 4 módulos presentados aquí, uno en gasto de energía y masa magra y otro en regulación energética y hormonas metabólicas, promueven la reganancia de peso al interferir con el balance de energía, mientras que los otros 2 promueven la reganancia de peso por resistencia fisiológica y celular contra la pérdida de peso. AL mismo tiempo, es obvio que estos módulos no son meramente opuestos, sino que están conectados entre sí. Esto es claro sobre todo con leptina. Cuando una persona pierde peso, los adipocitos pierden grasa, se acumula el estrés y reducen dramáticamente su secreción de leptina. La caída de leptina en el cuerpo cambia la sensación de hambre y saciedad y también interfiere con la funcionalidad de la masa magra. Esto es contrarrestado por el marco homeostático obeso que puede ser cambiado solamente después del restablecimiento epigenético de la expresión génica.

Como tales, las reacciones a la pérdida de peso constituyen una interacción dinámica entre varios procesos corporales. Un cuadro similar emerge de varias revisiones que incluyen datos de estudios en roedores. La adaptación de la homeostasia es central en sus modelos y se enfocan en la retroalimentación entre el cerebro y los órganos periféricos. Un papel importante se atribuyó también a los adipocitos, aunque el tamaño de célula y no el estrés celular fue tomado como base.

Las unidades funcionales (módulos) pueden ser consideradas como nodos en una red, describiendo la compleja interacción de procesos intrínsecos que determinan el mantenimiento de peso. Obviamente, las diferencias en género y la variación genética personalizarán las interacciones de la red, pero en su estado presente, a pesar de ser primitivo, puede ser utilizado para combinar observaciones y predicciones. Como tal, esta red indica que las personas con una masa adiposa elevada en linea base tendrán éxito más fácilmente en el mantenimiento de peso después de la disminución del mismo, porque pueden perder grasa sin elevar el estrés en los adipocitos y al mismo tiempo conservar la masa magra.

La pérdida continua de peso derivará en una fase más problemática de mantenimiento de peso, que requerirá medidas extra como un incremento en la actividad física y una composición dietaria que conserve la masa magra. Eventualmente, la red puede ayudar a diseñar nuevas medidas terapéuticas basadas en la prevención del efecto de retorno de factores plasmáticos específicos o en la prevención de la acumulación del estrés celular en los adipocitos.

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