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Vitamina D y fertilidad (I)

La deficiencia de vitamina D reduce el éxito reproductivoParte 1 de 2

La vitamina D es bien conocida por su función en el mantenimiento de la homeostasia de calcio y fósforo así como en la promoción de la mineralización ósea. La evidencia reciente sugiere que la hipovitaminosis D está asociada a un incremento en el riesgo de cáncer, enfermedades autoinmunes, diabetes y enfermedades cardiovasculares, indicando la importancia de niveles suficientes de vitamina D. Existe también evidencia de que además de las hormonas esteroides sexuales, los reguladores clásicos de la reproducción, la vitamina D también modula los procesos reproductivos en mujeres y hombres.

La infertilidad es un desorden complejo con significativos aspectos médicos, psicosociales y económicos , que afecta a aproximadamente el 15% de las parejas. Una causa importante de infertilidad femenina es el síndrome de ovario poliquístico (PCOS, por sus siglas en inglés). Las mujeres afectadas por PCOS sufren frecuentemente de oligoovulación o anovulación así como de obesidad y resistencia a la insulina. Los estudios basados en poblaciones han encontrado que en el 30%-40% de las parejas infértiles, la causa subyacente es el factor masculino. En este contexto debe mencionarse que la calidad general del semen en los hombres está disminuyendo, lo que podría ser parcialmente explicado por factores ambientales. De hecho, hasta el 20% de los hombres jóvenes tienen concentraciones espermáticas por debajo del nivel recomendado por la Organización Mundial de la Salud (WHO, por sus siglas en inglés) y el 40% se presenta con concentraciones espermáticas por debajo del nivel considerado óptimo para la fertilidad. Adicionalmente, mucho aspectos adversos del envejecimiento masculino se han atribuido al decremento en los niveles de testosterona y parte de la evidencia sugiere una asociación entre los andrógenos y el metabolismo de la vitamina D.

Metabolismo de la vitamina D

La vitamina D es una hormona esteroide. El precursor de la vitamina D, el 7-dehidrocolesterol es un intermediario normal en la ruta del colesterol y está presente en la piel. La radiación ultravioleta tipo B (UV-B) induce la conversión del 7-dehidrocolesterol en provitamina D3, la cual isomeriza espontáneamente en colecalciferol (vitamina D3). La vitamina D3 es liberada a la circulación y transportada por la proteína ligadora de vitamina D (VDBP, por sus siglas en inglés).

Aproximadamente el 80%-90% de la vitamina D se deriva de la producción inducida por la luz solar en la piel. Una pequeña cantidad de la vitamina D total en el cuerpo se deriva de la dieta y/o suplementos. Esta puede proceder de plantas u hongos que contienen ergocalciferol (vitamina D2) o de pescado grasos o aceite de hígado de bacalao que contienen vitamina D3.

La vitamina D procedente de la piel o de la dieta es metabolizada en el hígado por la enzima 25-hidroxilasa (codificada por CYP2R1) para formar 25(OH)D, la cual es utilizada para determinar el estatus de vitamina D en un paciente como suficiente en vitamina D (25(OH)D ≥ 30 ng/ml -se puede multiplicar este valor por 2.496 para convertir los nanogramos por mililitro en nanomoles por litro-), insuficiente en vitamina D (25(OH)D = 20-29 ng/ml) o deficiente en vitamina D (25(OH)D < 20 ng/ml), aunque algunas autoridades de salud en varios países están considerando un ajuste en estos valores.

La 25(OH)D es metabolizada en los riñones por la enzima 1α-hidroxilasa a su forma activa, la 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)2>D3). La enzima 1α-hidroxilasa también se encuentra en otros tejidos, permitiendo la conversión local de 25(OH)D en 1,25(OH)2D3.

Las acciones biológicas de la vitamina D están mediadas a través del receptor de la vitamina D (VDR, por sus siglas en inglés, codificado por el gen VDR) que está distribuido en varios tejidos, incluyendo el esqueleto y las glándulas paratiroides así como en los tejidos reproductivos. La vitamina D se une al VDR nuclear, el cual luego se heterodimeriza con el receptor retinoide X, para luego unirse al elemento sensible a vitamina D localizado en las regiones promotoras de los genes diana (target). El VDR interactua con otros factores de transcripción como las proteínas coactivadoras y con integradores de transcripción como las proteínas ligadoras de calcio. Esta ruta genómica que lleva a cambios en la transcripción génica toma de horas a días. Otra ruta es la interacción con un receptor en la superficie celular y segundos mensajeros (moléculas que transducen señales extracelulares corriente abajo en la célula hasta inducir un cambio fisiológico en un efector), llevando a una respuesta más rápida que toma de segundos a minutos. La catabolización de 1,25(OH)2D3 y 25(OH)D en el ácido calcitroico, biológicamente inactivo, es catalizada por la 24-hidroxilasa.

Expresión del gen VDR en los tejidos reproductivos

Mujeres

El VDR está distribuido en varios tejidos, lo que sugiere un papel activo de la vitamina D en dichos tejidos. En las mujeres, se ha demostrado que el ARN mensajero (mRNA, por sus siglas en inglés) del gen VDR es expresado en los ovarios, en células ováricas mixtas y en cultivos purificados de células de la granulosa, indicando un papel en la esteroidogénesis de las hormonas sexuales. De igual forma, la placenta humana expresa el gen CYP27B1 (que codifica a 1α-hidroxilasa) y VDR. Adicionalmente, el VDR se ha encontrado en la glándula pituitaria humana así como en el endometrio humano. Se ha demostrado, mediante la medición de los niveles de 1,25(OH)2D3 en el supernadante de células endometriales tratadas con vitamina D, que el endometrio es capaz de síntesis extrarrenal de la forma activa de la vitamina D. También se demostró que la forma activa del gen de la 1α-hidroxilasa era expresado en las células estromales endometriales humanas, independientemente de la fase de ciclo, con un incremento significativo en la decidua (endometrio) del embarazo temprano.

Hombres

En el tracto genital de los roedores machos, se ha encontrado VDR en los músculos lisos del epidídimo, espermatogonia y células de Sertoli, indicando un papel de la vitamina D en la espermatogénesis y en la maduración del espermatozoide en ratas. Adicionalmente, el VDR fue detectado en homogenados de tejido testicular humano, utilizando vitamina D titulada. Más recientemente, el VDR fue detectado en espermatozoide humano, con sitios de enlace en el núcleo y la pieza media. Una localización ultraestructural del VDR en espermatozoides humanos mostró que el VDR está localizado en gran medida en el núcleo. Recientemente, se reportó que el VDR y enzimas metabolizantes de vitamina D son expresados concomitantemente en espermátidas, vesículas dentro de la cabeza del epidídimo y en el epitelio glandular de la cola del epidídimo, la vesícula seminal y la próstata.

Efectos de la vitamina D en los tejidos reproductivos

Mujeres

La vitamina D tiene un papel biológicamente plausible en la reproducción femenina. En el tejido ovárico humano, la 1,25(OH)2D3 estimula la producción de progesterona en 13%, la producción de estradiol en 9% y la producción de estrona en 21%. De igual forma, se ha demostrado en una linea celular de de coriocarcinoma que la actividad y la expresión de la P450 aromatasa (catalizando la biosíntesis de estrógenos) son estimuladas por calcitriol y que un elemento atípico de respuesta a la vitamina D está localizado en el promotor CYP19 (CYP19A1), que codifica la P450 aromatasa. La 1,25(OH)2D3 regula la expresión y secreción de la gonadotropina coriónica humana en los sincitiotrofoblastos humanos e incrementa la producción placentaria de esteroides sexuales. Estudios previos han demostrado que el calcitriol promueve el transporte de calcio en la placenta, estimula la expresión de lactógeno en la placenta y regula la expresión de la homeocaja A10 (HOXA10) en las células estromales endometriales humanas. La expresión de HOXA10 es importante para el desarrollo del útero y esencial para el desarrollo endometrial, permitiendo la receptividad uterina al implante.

Hombres

Los mecanismos específicos por los cuales la vitamina D influye en la reproducción masculina permanecen poco claros. Recientemente se ha mostrado que el tratamiento con vitamina D estimula ciertos genes específicos a los testículos en ratones, en donde 19 de 2,483 genes específicos a los testículos fueron estimulados por el tratamiento con 1,24(OH)2D3. De estos genes, el regulador de la homeostasia del colesterol celular, el transportador 1 del casete ligador de ATP (ABCA1) fue expresado solamente en células de Sertoli y podría influir en la fertilidad masculina. Los ratones Abca1 noqueados tienen niveles significativamente menores de testosterona intratesticular así como cuenta espermática reducida, en comparación con los animales tipo silvestre. La ausencia de Abca1 resulta en el agotamiento de lípidos, incluyendo el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C, por sus siglas en inglés) de las células de Leydig, y HDL-C es la fuente primaria de colesterol para los tejidos esteroidogénicos. De esta forma, la función de las células de Leydig está parcialmente comprometida en ausencia de Abca1, resultando en menos producción de testosterona y una menor generación de espermatozoos en los ratones Abca1 noqueados.

Adicionalmente, se ha reportado que 1,25(OH)2D3 desencadena las acciones iniciadas en la membrana plasmática, por modulación de la captura de calcio y mediante la alteración de la actividad de la gamma-glutamil-transpeptidasa (GGTP) en los testículos de ratas inmaduras. GGTP está involucrada en la síntesis de proteínas específicas que se sabe son secretadas por las células de Sertoli.

Se ha demostrado que la testosterona inhibe al VDR en las células testiculares. En osteoblastos humanos cultivados los andrógenos incrementan la 1α-hidroxilasa, una enzima clave en el metabolismo de la vitamina D que convierte al 25(OH)D en la forma biológicamente más activa 1,25(OH)2D3.

En ratas, la vitamina D ha mostrado un potente efecto estimulante en la acumulación de aminoácidos en los testículos de ratas de 11 días de vida, que puede ser bloqueado con cicloheximida. La conclusión de los autores de este estudio fue que la vitamina D juega un papel importante en los testículos mediante efectos genómicos que pueden ser disparados por la proteína quinasa A así como por respuestas rápidas que involucran canales de Ca2+/K+ en la membrana plasmática. Adicionalmente, se ha demostrado un incremento en la captura de calcio en células de Sertoli TM4 (linea celular derivada de células de Sertoli inmaduras de ratón), por una actividad de receptor nuclear mediada a través de 1,25(OH)2D3, indicando que la vitamina D influye en la función testicular vía rutas de respuesta duales.

En un estudio que investigó los espermatozoides humanos a nivel molecular, la 1,25(OH)2D3 tiene un efecto en el eflujo de colesterol, la fosforilación de proteínas y un incremento en la supervivencia de espermatozoides. Así, la vitamina D podría jugar un importante papel en la maduración extratesticular de espermatozoides, mediante la influencia en la capacitación y podría modular la supervivencia del espermatozoide. Más recientemente, se ha demostrado que la 1,25(OH)2D3, a través del VDR, incrementa los niveles intracelulares de Ca2+ , la motilidad y la actividad de acrosina (proteasa sérica), revelando un efecto de la vitamina D en la adquisición de habilidad fertilizante en los espermatozoides humanos. Adicionalmente, la 1,25(OH)2D3 reduce el contenido de triglicéridos concomitantemente con el incremento de la actividad de lipasa a través del VDR. Los autores especulan que el metabolismo de lípidos se incrementa para cubrir las demandas energéticas durante el proceso de capacitación, reduciendo el almacenamiento de energía e incrementando el gasto energético.

Vitamina D y fertilidad en estudios con animales

En relación al importante papel de la vitamina D en el metabolismo del calcio, debe mencionarse que las investigaciones animales han establecido un papel para el calcio en la activación y maduración del oocito, resultando en la reanudación y progresión del desarrollo folicular. Los resultados de un estudio in vivo mostraron que 1,25(OH)2D3 incrementa significativamente el peso uterino e induce la reacción decidual, sugiriendo un papel fisiológico en la diferenciación de la célula endometrial en células deciduales, una etapa crucial en el proceso de implantación del blastoquiste (también conocido como blastocisto). Sin embargo, dosis muy altas de 1,25(OH)2D3 resultan en un cuerpo lúteo reducido, menor cantidad de progesterona y alteraciones en el ciclo estral en ratas. En ratas diabéticas, el tratamiento con 1,25(OH)2D3 tiene un efecto protector en el daño inducido por aloxano (agente antineoplásico) en el sistema reproductor, aumentando los niveles de testosterona y 17β-estradiol, protegiendo así contra el estrés oxidativo, la toxicidad celular y mantenimiento el número y motilidad de espermatozoides.

Animales deficientes en vitamina D

Se ha demostrado que la deficiencia de vitamina D reduce el éxito reproductivo y la fertilidad en las ratas hembra. En detalle, las ratas hembra alimentadas con una dieta deficiente en vitamina D son capaces de reproducirse, pero la fertilidad general es reducida, incluyendo la probabilidad de impregnación (fecundación) así como un mayor riesgo de complicaciones de embarazo. Esto no se corrige con la normalización de la la hipocalcemia en las ratas deficientes en vitamina D, sino que requiere la administración de 1,25(OH)2D3.

En ratas macho deficientes en vitamina D, se ha mostrado que aunque son capaces de reproducirse, los animales tienen una reducción del 45% en las cruzas exitosas, así como una tasa de fertilidad menor, que se reduce en un 73% cuando se compara con los controles. Los testículos de las ratas deficientes en vitamina D muestran espermatogénesis incompleta y cambios degenerativos. Se ha demostrado que el reemplazo de calcio solamente en los animales con vitamina D agotada fue suficiente para restablecer la fertilidad en las ratas macho.

Animales noqueados en Vdr y 1α-hidroxilasa

El desarrollo de animales Vdr y 1α-hidroxilasa noqueados ha contribuido en gran parte al conocimiento actual sobre la vitamina D y su papel en la función reproductiva. Con relación a la esteroidogénesis de hormonas sexuales, en los ratones Vdr noqueados, la actividad de aromatasa en el ovario, testículo y epidídimo es el 24%, 58% y 35% de los valores en el tipo silvestre, respectivamente, y la expresión génica de aromatasa también está reducida. Adicionalmente, niveles elevados de hormona luteinizante (LH, por sus siglas en inglés) y hormona folículo estimulante (FSH, por sus siglas en inglés) indican hipogonadismo hipergonadotrópico. La suplementación con estradiol normaliza la anormalidad histológica en las gónadas de machos y hembras, mientras que la suplementación con calcio incrementa la actividad de aromatasa y corrige parcialmente el hipogonadismo. Resulta interesante que la suplementación con estrógeno incrementa el peso uterino de los ratones hembra Vdr noqueados, indicando que la vitamina D juega un importante papel en la producción de estrógeno en el ovario.

Tanto los ratones hembra noqueadas en Vdr como en 1α-hidroxilasa conciben infrecuentemente, tienen significativamente menos fetos viables in utero, que también tienen un menor peso corporal, y presentan hipoplasia uterina, deterioro de foliculogénesis, anovulación y cuerpo lúteo ausente. En los ratones mutantes Vdr nulos, la alimentación con dietas altas en calcio restablece parcialmente la fertilidad e incrementa la tasa de concepción, pero no normaliza el número o peso de los fetos viables. Así, no solamente la falta de un efecto directo de 1,25(OH)2D3 en la función reproductiva causa infertilidad, sino también la hipocalcemia tiene un papel. De igual forma, los ratones hembra 1α-hidroxilasa noqueados (en el gen CYP27B1) desarrollan infertilidad acompañada por menores niveles de estrógeno y progesterona, niveles elevados de FSH y LH, defectos en el desarrollo folicular y en la formación del cuerpo lúteo así como hipoplasia uterina. De nuevo, el fenotipo reproductivo defectuoso fue normalizado cuando los ratones recibieron una dieta de rescate (conteniendo niveles altos en calcio, fosfato y lactosa). Los autores concluyeron que la infertilidad registrada en los ratones deficientes en 1,25(OH)2D3 no es un efecto directo de la deficiencia de vitamina D activa en el sistema reproductivo, sino un efecto indirecto mediado por calcio y fósforo extracelulares.

En los animales macho, los ratones mutantes Vdr nulos presentan insuficiencia gonadal significativa, decremento en la cuenta y motilidad espermática y anormalidades histológicas del testículo. Es interesante que los órganos reproductivos de los ratones mutantes 1α-hidroxilasa nulos parecen normales en términos generales.

En la segunda parte de este documento se presentarán datos específicos sobre la vitamina D y la fertilidad en humanos, así como información sobre suplementación.

Aproximadamente el 80%-90% de la vitamina D se deriva de la producción inducida por la luz solar en la pielSubir

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