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Vitamina D y fertilidad (II)

La deficiencia de vitamina D podría ser importante para las alteraciones endocrinas, incluyendo la fertilidad tanto en mujeres como en hombresParte 2 de 2

Vitamina D y fertilidad en humanos

Se han investigado las correlaciones entre la temporada (estación) y la luz con la reproducción en humanos. Mientras que casi todos se han enfocado en los efectos de la luz visible a través de conexiones retinohipotalámicas o a través de la melatonina secretada durante la ausencia de luz visible, el papel de la vitamina D en la explicación ha sido poco reconocida. De hecho, varios estudios sugieren una asociación de la vitamina D con la fertilidad en humanos.

Los niveles séricos de 25(OH)D muestran una variación estacional con niveles elevados en verano y otoño, y menores niveles en invierno y primavera. En los países más hacia el norte, en donde existe un fuerte contraste estacional en luminosidad, la tasa de concepción disminuye durante los obscuros meses de invierno, mientras que se ha observado un pico en la tasa de concepción durante el verano, derivando en una tasa máxima de nacimientos en primavera. Adicionalmente, las tasas de ovulación y la receptividad endometrial parecen ser reducidas durante los obscuros inviernos en los países del norte. Existen varias explicaciones posibles para estos hallazgos, incluyendo una alteración en el eje hipotalámico-pituitario, así como en los neurotransmisores cerebrales tales como serotonina, dopamina y opioides endógenos. La melatonina ha sido ampliamente investigada para este propósito, sin efectos directos. Sin embargo, este hecho podría también ser explicado parcialmente por la variación estacional en los niveles de vitamina D, lo que podría influir en varias rutas incluyendo la alteración del desarrollo endometrial y del desarrollo del oocito.

Mujeres

Existe evidencia de que la vitamina D ejerce algunos efectos en la reproducción femenina, incluyendo el resultado de la fertilización in vitro (IVF, por sus siglas en inglés), PCOS y endometriosis así como en esteroidogénesis en mujeres sanas.

Fertilización in vitro

Los estudios que han investigado la asociación del estatus de vitamina D con el resultado de la IVF han revelado resultados inconsistentes. En un estudio entre 84 mujeres infértiles experimentando IVF, las mujeres con niveles más altos de 25(OH)D en suero y en fluido folicular tuvieron mayor probabilidad de alcanzar el embarazo clínico con IVF, y los niveles altos de vitamina D estuvieron asociados significativamente con una mejora en los parámetros de hiperestimulación ovárica controlada. En contraste, otro grupo de investigación no encontró asociaciones significativas de los niveles de 25(OH)D en suero y fluido folicular con los resultados de la IVF en un estudio que incluyó 82 mujeres infértiles sometidas a tecnología de reproducción asistida. En otro estudio que investigó a 101 mujeres consecutivas que fueron sometidas a 101 ciclos de estimulación ovárica por inyección intracitoplasmática de esperma e IVF; en este estudio, las mujeres con un estatus suficiente de vitamina D (25(OH)D > 30 ng/ml en fluido folicular) tuvieron una menor calidad de embriones y tuvieron menor probabilidad de alcanzar el embarazo clínico, cuando se compararon con las mujeres con estatus insuficiente (25(OH)D = 20.1-30 ng/ml en fluido folicular) o deficiente (25(OH)D < 20 ng/ml de fluido folicular) de vitamina D. En conjunto, existes datos insuficientes para evaluar de manera precisa los efectos de la vitamina D en las mujeres que experimentan IVF.

Síndrome de ovario poliquístico

El PCOS es el desorden endocrino femenino más común, con una prevalencia alrededor de 5%-10% en mujeres de edad reproductiva. El PCOS está caracterizado por un incremento en la secreción de andrógenos ovárico y adrenal, síntomas hiperandrogénicos tales como hirsutismo, acné y/o alopecia, irregularidad menstrual y ovarios poliquísticos. Adicionalmente, la resistencia a la insulina es común entre las mujeres con PCOS, quienes están por tanto en un riesgo mayor de diabetes mellitus tipo 2. En general, PCOS es la causa más común de infertilidad anovulatoria en mujeres.

Existe alguna evidencia que sugiere que la deficiencia de vitamina D podría estar involucrada en la patogénesis de la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico en PCOS, mientras que está menos clara la asociación entre la vitamina D y los parámetros endocrinos y la fertilidad en PCOS. Existen, sin embargo, varios estudios que correlacionan el estatus bajo de 25(OH)D con características de PCOS. En detalle, en un estudio entre 100 mujeres con PCOS en Turquía, los autores observaron una correlación de los niveles de 25(OH)D con los niveles de testosterona y dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS, por sus siglas en inglés) así como en la relación LH/FSH. En contraste, en un estudio entre 120 pacientes con PCOS, se encontró una asociación de los niveles de 25(OH)D con el índice de andrógeno libre y la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, por sus siglas en inglés), pero no con testosterona total, androstenediona, DHEAS, estradiol o la relación LH/FSH; debe notarse que no se realizaron ajustes para obesidad o índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés) en dicho estudio.

Un estudio adicional entre 206 mujeres con PCOS reveló resultados similares, mostrando una asociación de la vitamina D con SHBG y la calificación de hirsutismo, pero no con testosterona y testosterona libre; la asociación de la vitamina D con la calificación de hirsutismo se mantuvo significativa después de ajustar para BMI, pero fue atenuada cuando se analizó la SHBG. Adicionalmente, se encontró que la deficiencia de vitamina D era más común en mujeres con PCOS que en los controles en una cohorte iraní que incluyó 85 mujeres con PCOS y 115 controles, así como en un estudio observacional más pequeño que incluyó 52 mujeres (25 PCOS y 27 controles) en Escocia. En este último estudio, los controles tuvieron un BMI significativamente más bajo que las mujeres con PCOS, lo que podría explicar las diferencias en los niveles de 25(OH)D entre los grupos. Sin embargo, los autores encontraron que la deficiencia de vitamina D está independientemente asociada con una menor sensibilidad a la insulina y a niveles más bajos de HDL-C (independiente de BMI y la relación cintura-a-cadera). Adicionalmente, otro grupo encontró una asociación inversa de 25(OH)D con la resistencia a la insulina en una cohorte de 291 mujeres con PCOS y 109 controles. En contraste con estos hallazgos, la ingesta de vitamina D no estuvo asociada con la infertilidad anovulatoria reportada en el Segundo Estudio de Salud de Enfermeras (NHS-II, por sus siglas en inglés), un estudio prospectivo que dio seguimiento a más de 18,500 mujeres casadas y premenopáusicas sin una historia de infertilidad, quienes intentaron un embarazo o se embarazaron durante un periodo de 8 años, pero no hay datos sobre los niveles reales de 25(OH)D.

Los mecanismos detrás de la asociación de los bajos niveles de 25(OH)D con la resistencia a la insulina no se comprenden del todo. Como la obesidad está asociada a la resistencia a la insulina en PCOS así como en sujetos sanos, la asociación de la obesidad con la deficiencia de vitamina D merece una discusión adicional. Hasta ahora, no está claro si la insuficiencia de vitamina D resulta de la obesidad y/o si la obesidad es una consecuencia de la insuficiencia de vitamina D. Por un lado, la obesidad parece contribuir a los bajos niveles en circulación de vitamina D atrapando a la vitamina en los tejidos adiposos; se ha demostrado que el incremento de os niveles de 25(OH)D 24 horas después de la exposición de todo el cuerpo a luz ultravioleta fue 57% más baja en los sujetos obesos que en los no obesos. Por otro lado, los pacientes obesos pueden evitar la luz solar, la cual es necesaria para la síntesis de vitamina D en la piel. Este podría ser especialmente el caso en las mujeres hirsutas con PCOS, quienes podrían tender a no aparecer en público debido a su apariencia.

Existe evidencia de que los niveles bajos de vitamina D están asociados con la obesidad y, viceversa, la ingesta baja de vitamina D podría ser un pronosticador independiente de obesidad. La asociación de los bajos niveles de vitamina D con la resistencia a la insulina podría ser mediada, al menos en parte, por la obesidad. Es de notarse que algunos estudios reportaron una asociación del estatus bajo de vitamina D con la resistencia a la insulina solamente en mujeres con PCOS y obesas. Adicionalmente, se han reportado niveles más bajos de 25(OH)D en mujeres con PCOS y obesas cuando se comparan con mujeres con PCOS y peso normal. Por tanto, parece claro que los estudios apropiados deben tomar en cuenta el papel de la obesidad cuando se investigue la asociación de la vitamina D con la resistencia a la insulina.

Existen, no obstante, mecanismos más allá de la obesidad que podrían explicar la asociación de la deficiencia de vitamina D con la resistencia a la insulina. En primer lugar, la vitamina D puede tener un efecto benéfico en la acción de la insulina, mediante la estimulación de la expresión de los receptores de insulina, aumentando así la sensibilidad a la insulina para al transporte de glucosa. El elemento sensible a la vitamina D está presente en el promotor del gen humano de la insulina (gen INS) y la transcripción del gen humano de la insulina es activado por 1,25(OH)
2D3. En segundo lugar, la vitamina D regula el calcio extracelular e intracelular, el cual es esencial para los procesos intracelulares mediados por insulina en los tejidos sensibles a la insulina tales como el músculo esquelético y el tejido adiposo. Adicionalmente, alteraciones en el flujo de calcio pueden tener efectos adversos en la secreción de insulina, la cual es un procesos dependiente de calcio. Finalmente, como la vitamina D tiene un efecto modulador en el sistema inmune, la hipovitaminosis D podría inducir una respuesta inflamatoria más alta, la cual está asociada también con la resistencia a la insulina.

El uso de estatinas en PCOS podría mejorar no solamente los lípidos sino también la hiperandrogenemia. Interesantemente, se ha demostrado en una prueba aleatorizada controlada (RCT, por sus siglas en inglés) en 40 pacientes con PCOS que el tratamiento por 12 semanas con atorvastatina en una dosis de 20 mg/día resultó en un incremento significativo en las concentraciones séricas de 25(OH)D que fue independiente del efecto disminuidor de lípidos de la atorvastatina. Adicionalmente, existe una correlación significativa entre los incrementos en las concentraciones de 25(OH)D y la reducción de la proteína C reactiva altamente sensible (también conocida como ultrasensible), que es una medida de la reacción inflamatoria del cuerpo, al ser una proteína de fase aguda.

La noción de que la vitamina D está involucrada en los parámetros metabólicos y endocrinos en PCOS está apoyada por el hecho de que el VDR regula más del 3% del genoma humano, incluyendo genes que son cruciales para el metabolismo de la glucosa. En este contexto se ha demostrado que los polimorfismos asociados a VDR (Cdx2, Bsm-I, Fok-I, Apa-I y Taq-I) están asociados con el metabolismo de la vitamina D y podrían contribuir a la susceptibilidad a PCOS; se encontró una asociación del polimorfismo VDR Apa-I con la susceptibilidad a PCOS en una cohorte que incluyó 162 mujeres con PCOS y 162 controles.

Un una cohorte austriaca que incluyó 545 mujeres con PCOS y 145 controles, los autores encontraron una asociación entre el polimorfismo VDR Cdx2 con el metabolismo de la insulina, mientras que la variante VDR Apa-I estuvo asociada con la hiperandrogenemia. No se encontró asociación entre los polimorfismos asociados a VDR y la susceptibilidad a PCOS. Adicionalmente, un estudio más pequeño que incluyó 56 mujeres con PCOS en Irán encontró una asociación de VDR Taq-I con niveles séricos elevados de LH así como asociaciones entre niveles incrementados de SHBG y VDR Bsm-I. Recientemente, los resultados de un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS, por sus siglas en inglés) de los niveles de 25(OH)D en 33,996 individuos de ascendencia europea procedentes de 15 cohortes, establecieron un papel de las variantes genéticas comunes en la regulación de los niveles de 25(OH)D. Se ha demostrado que las variantes cercanas a los genes involucrados en la síntesis de colesterol (DHCR7), hidroxilación (CYP2R1) y transporte de vitamina D (GC) afectan el estatus de vitamina D, lo cual ha sido también demostrado en las mujeres con PCOS.

La evidencia sobre los efectos de la suplementación con vitamina D en las mujeres con PCOS es escasa. Existe, sin embargo, algunas pequeñas pruebas de intervención que muestran resultados prometedores. En un estudio de intervención a pequeña escala que incluyó 13 mujeres premenopáusicas con anovulación crónica e hiperandrogenismo, la reposición de vitamina D con ergocalciferol, combinado con 1,500 mg diarios de calcio resultó en la normalización de ciclos menstruales en 7 mujeres y 2 se embarazaron. Adicionalmente, se observaron mejoras clínicas en acné vulgaris en las 3 mujeres afectadas por esta condición. Debe notarse que no es posible distinguir entre los efectos del calcio y la vitamina D en dicho estudio. En contraste, en un estudio piloto entre 13 mujeres obesas con PCOS, la administración de una sola dosis de 300,000 unidades de vitamina D3 por vía oral no cambió significativamente el BMI o los niveles de DHEAS, testosterona total, testosterona libre y androstenediona, pero tuvo un impacto benéfico en la resistencia a la insulina valorada por índice de valoración de modelo homeostático (HOMA, por sus siglas en inglés). De forma similar, en un pequeño estudio que incluyó 15 mujeres obesas con PCOS tratadas con 1 μg de alfacalcidol al día por 3 meses, el tratamiento con vitamina D mejoró la secreción de insulina y tuvo un efecto benéfico en el estatus de lípidos, mientras que el BMI no cambió significativamente. En otro estudio que incluyó 57 mujeres que recibieron 50,000 UI de vitamina D3 por semana durante 24 semanas, la suplementación con vitamina D resultó en una mejora en el metabolismo de la glucosa así como en una mejora de la frecuencia menstrual sin un cambio significativo del BMI. De forma similar, es un estudio adicional entre 60 mujeres infértiles con PCOS, el tratamiento con metformina combinado con suplementación con calcio y vitamina D resultó en un mayor número de folículos dominantes cuando se comparó con la metformina sola y el placebo, lo que podría indicar un efecto benéfico en la fertilidad. Aunque estos son datos muy prometedores derivados de estudios de intervención no controlados, a la fecha no hay una RCT para evaluar los efectos del tratamiento con vitamina D en los parámetros endocrinos y metabólicos en mujeres con PCOS. Considerando la asociación de la deficiencia de vitamina D con la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus tipo 2 en PCOS así cono en otras cohortes, y la asociación del estatus pobre de vitamina D con la enfermedad cardiovascular y eventos fatales, son necesarias investigaciones adicionales que incluyan RCTs en esta cohorte de alto riesgo. Adicionalmente, la asociación de los niveles de 25(OH)D con los parámetros metabólicos y endocrinos en mujeres con PCOS así como los resultados prometedores de estudios de intervención en mujeres con PCOS podrían derivar en una recomendación para valorar 25(OH)D y la suplementación con vitamina D a fin de mejorar la fertilidad así como las alteraciones metabólicas.

Mujeres saludables

La evidencia sobre los efectos de la vitamina D en la fertilidad de mujeres sanas es escasa. Un estudio entre 101 mujeres jóvenes voluntarias mostró una asociación inversa entre los niveles de 25(OH)D y la progesterona así como estradiol. De forma similar, un estudio entre 37 mujeres jóvenes, cuatro dosis semanales de 28,000 UI de vitamina D3 resultaron en un pequeño decremento en los niveles de estradiol y progesterona, aunque ninguno de los cambios alcanzó significancia. Como los niveles tan altos de 25(OH)D están asociados con un menor riesgo de cáncer de mama, el potencial efecto disminuidor de la vitamina D en los niveles de estradiol y progesterona podrían explicar, al menos en parte, esta asociación y merece investigaciones adicionales, actualmente en curso.

Endometriosis

La patogénesis de la endometriosis está asociada a un deterioro de los mecanismos inmunológicos y las respuestas inflamatorias. La evidencia sobre la asociación de la endometriosis con el metabolismo de la vitamina D es escasa, pero existen dos puntos a favor de una asociación: en primer lugar, se ha demostrado que los genes del VDR y la 1α-hidroxilasa son expresados en el endometrio, sugiriendo que el endometrio es un sitio extrarrenal de síntesis de vitamina D y acción de la misma vitamina; en segundo lugar, la vitamina D está involucrada en la regulación del sistema inmunológico. Dado que la vitamina D es un efectivo regulador del sistema inmune y la endometriosis ha sido asociada con desarreglos inmunes significativos, uno podría especular sobre la influencia de la vitamina D en la supresión inmune local y el desarrollo de la endometriosis.

Es notable que se haya encontrado una expresión significativamente mayor de VDR y CYP27B1 en el endometrio de mujeres con endometriosis, comparadas con los controles sanos, lo cual ha sido demostrado también a nivel de proteínas. Sin embargo, los niveles de 25(OH)D fueron similares en los casos y en los controles. En un estudio entre 87 mujeres con endometriosis y 53 controles, se observó una asociación de niveles elevados de 25(OH)D y un riesgo significativamente mayor de endometriosis así como un gradiente biológico que muestra niveles más altos de 25(OH)D en mujeres con etapas avanzadas de la enfermedad. En contraste, en un estudio entre 42 mujeres con endometriosis y 113 mujeres control, otro grupo encontró niveles significativamente más altos de 1,25(OH)2D3 en mujeres con endometriosis mientras que los niveles de 25(OH)D fueron similares en ambos grupos. Más recientemente se investigó la asociación de los polimorfismos de VDR con endometriosis e infertilidad en un estudio transversal que incluyó 132 mujeres con infertilidad asociada a endometriosis, 62 mujeres con infertilidad idiopática (etiología desconocida) y 133 controles; los autores no encontraron asociación de los polimorfismos de VDR con endometriosis o infertilidad. Además de los niveles de 25(OH)D, se encontró que la VDBP estaba asociada con endometriosis. La abundancia de VDBP era más alta en todos los grupos de endometriosis por un factor alrededor de 3, comparado con el grupo control. Adicionalmente, un polimorfismo en VDBP (GC-2) podría estar involucrado en la patogénesis de la endometriosis. Otro estudio comparó las concentraciones totales de VDBP en suero y fluido peritoneal de mujeres con y sin endometriosis, sin encontrar diferencias. Un estudio adicional sobre VDBP reportó que una isoforma de VDBP era significativamente más baja en el fluido peritoneal, pero no en plasma, de mujeres con endometriosis, comparadas con los controles.

Hombres

En hombres, el estatus de vitamina D podría estar relacionado a la espermatogénesis, la calidad del semen y testiculopatías, así como con el hipogonadismo masculino.

Semen y testiculopatías

Existe amplia evidencia que muestra que el calcio es importante en el tracto reproductivo masculino, en donde es esencial para la espermatogénesis, la motilidad espermática, la hiperactivación y la reacción acrosómica. Sin embargo, el papel de la vitamina D, de la que se sabe es un importante regulador del metabolismo del calcio, en la calidad del semen y la espermatogénesis es menos claro y ha sido el motivo de varios estudios conducidos en años recientes.

Al estudiarse la asociación de la calidad del semen con el estatus de vitamina D en un estudio transversal que incluyó 300 hombres de la población general, los autores encontraron una correlación positiva de los niveles séricos de 25(OH)D con la motilidad espermática y la motilidad progresiva. Además, los hombres con deficiencia de vitamina D (<10 ng/ml) tuvieron una menor proporción de espermatozoides móviles, móviles progresivos y morfológicamente normales, comparados con los hombres con un estatus suficiente de vitamina D (>30 ng/ml). En un estudio posterior, el mismo grupo investigó el efecto de 1,25(OH)2D23 en el espermatozoide humano in vitro y encontró que 1,25(OH)2D3 incrementó la concentración intracelular de calcio en el espermatozoide humano a través de la liberación, mediada por VDR, de una reserva intracelular de calcio, incrementó la motilidad espermática e indujo la reacción acrosómica in vitro. En contraste, otro estudio que investigó la asociación del estatus de vitamina D con la calidad del semen en 307 hombres jóvenes sanos, encontró una tendencia hacia una asociación de los niveles elevados de vitamina D con una menor cuenta espermática total y menor porcentaje de espermatozoides morfológicamente normales. Sin embargo, dichas tendencias desaparecieron totalmente en el modelo multivariado ajustando para estación, historial de enfermedades de los órganos reproductivos, fumar por los hombres jóvenes, fumar de la madre durante el embarazo, consumo de alcohol durante el embarazo, tiempo de abstinencia y derrames durante la recolección de la muestra.

Adicionalmente, otro grupo examinó la expresión de CYP2R1 (que codifica la 25-hidroxilasa) en 57 pacientes con testiculopatías (síndrome de células de Sertoli o hipoespermatogénesis severa) y 41 controles. Los autores encontraron una expresión significativamente más baja tanto en el gen CYP2R1 como en la proteína, así como niveles séricos de 25(OH)D significativamente más bajos en los hombres con testiculopatía cuando se compararon con los sujetos control. Es interesante que los pacientes testiculopáticos presentaron osteopenia y osteoporosis, incluyendo niveles incrementados en los marcadores óseos y una alteración en la densidad mineral ósea a pesar de los niveles normales de testosterona, comparados con los controles.

Mientras existe alguna evidencia de estudios observacionales que muestra una asociación de la vitamina D con la calidad del semen, a la fecha no existen datos de RCTs que investiguen los efectos del tratamiento con vitamina D en la calidad del semen. Sin embargo, en una prueba de fase II, aleatorizada, doble ciego y controlada por placebo, el elocalcitol, un derivado sintético de la vitamina D3, fue administrado por 3 meses a 121 pacientes hombres con síndrome de prostatitis crónica/dolor pélvico crónico. El tratamiento con elocalcitol redujo significativamente los niveles de interleucina 8 (IL8) en el semen, sugiriendo una mejora en la calidad del semen y una mejor motilidad de los espermatozoides. Desafortunadamente, los desarrollos posteriores de elocalcitol, diseñado primariamente para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y la vejiga hiperactiva, fueron terminados debido a los resultados decepcionantes asociados a los síntomas irritantes urinarios.

No obstante lo anterior, el descubrimiento de que 1,25(OH)2D3 influye en la función espermática puede ser útil para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de desórdenes reproductivos masculinos.

Testosterona

Tanto los niveles bajos de vitamina D como de andrógenos están asociados con un incremento en la mortalidad en hombres. Considerando el hecho de que ambos niveles están asociados con obesidad, la obesidad podría ser un factor confundidor cuando se analiza la asociación del estatus bajo de vitamina D o andrógenos con la mortalidad. Sin embargo, la asociación de la vitamina D y los andrógenos con el incremento en mortalidad permanece significativa después de ajustar para BMI. Es interesante que existe bastante evidencia de un complejo interjuego del metabolismo de la vitamina D y los andrógenos. Se ha demostrado que los andrógenos incrementan la 1α-hidroxilasa. Adicionalmente, se ha demostrado que la regulación de la expresión génica por los metabolitos de la vitamina D es modificada de acuerdo a los niveles de andrógeno. Estos datos pueden sugerir que la deficiencia de andrógenos podría hipotéticamente amplificar las consecuencias adversas a la salud por deficiencia de vitamina D.

Entre casi 2,300 hombres referidos por angiografía coronaria, los niveles de andrógenos y el nivel de 25(OH)D estuvieron independientemente asociados y revelaron una variación estacional concordante. De igual forma, los resultados del Estudio Europeo de Envejecimiento en Hombres (EMAS, por sus siglas en inglés) sugieren una asociación independiente del estatus de vitamina D con el hipogonadismo compensado y secundario. Adicionalmente, datos previos indican que la terapia con vitamina D podría incrementar los niveles de testosterona, por un mecanismo poco claro. Los hombres sometidos a un programa de reducción de peso recibieron 83 μg (3,332 UI) de vitamina D al día por 1 año o un placebo; comparados con los valores base, se observó un incremento significativo en los niveles de testosterona total, testosterona bioactiva y testosterona libre en el grupo que recibió la suplementación con vitamina D. En contraste, no hubo cambio significativo en los niveles de andrógenos en el grupo placebo. En virtud de la significancia clínica de los niveles bajos de testosterona y 25(OH)D, es de esperarse que los estudios futuros investiguen el impacto de la suplementación con vitamina D en el estatus de andrógenos en hombres y evalúen el efecto del reemplazo de testosterona en hombres con respecto al estatus de vitamina D.

Embarazo

Es bien conocido que la deficiencia de vitamina D es prevalente entre las mujeres embarazadas y que las embarazadas tienen niveles significativamente más bajos de 25(OH)D que las no embarazadas. Aproximadamente 2 de cada 3 mujeres embarazadas tienen un estatus subóptimo de vitamina D, con mayor prevalencia entre mujeres de origen negro o hispano. La reducción de 25(OH)D en plasma podría contribuir a la caída en el calcio plasmático durante el embarazo y puede resultar de un aumento en el metabolismo materno o un incremento en la utilización de vitamina D por el feto. Adicionalmente, la deficiencia materna de vitamina D podría estar independientemente asociada con una elevación en el riesgo de diabetes mellitus gestacional (GDM, por sus siglas en inglés), y se ha demostrado que las concentraciones séricas de 25(OH)D son significativamente más bajas en mujeres con GDM que en mujeres embarazadas sin GDM.

Adicionalmente, la deficiencia de vitamina D durante el embarazo ha estado asociada con un riesgo elevado de otras complicaciones del embarazo, como la pre-eclampsia y la vaginosis bacteriana. En el Estudio Noruego de Cohorte Madre e Hijo (NMCCS, por sus siglas en inglés) que investigó a más de 23 mil mujeres embarazadas nulíparas, la baja ingesta de vitamina D fue asociada con un mayor riesgo de desarrollo de pre-eclampsia. Las concentraciones maternas de 25(OH)D en suero están asociadas con nacimientos de bebés pequeños para la edad gestacional, así como con raquitismo, densidad ósea reducida, asma y esquizofrenia del hijo.

Recientemente se valoró la seguridad y efectividad de la suplementación con vitamina D durante el embarazo. En una RCT, las mujeres con embarazo de feto único a las 12-16 semanas de gestación recibieron 400, 2,000 y 4,000 UI de vitamina D3 por día hasta el nacimiento; no se atribuyo un solo evento adverso con la suplementación de vitamina D o los niveles de 25(OH)D en circulación. Los autores concluyeron que la suplementación con vitamina D en 4,000 UI/día para las mujeres embarazadas es segura y efectiva para alcanzar suficiencia en todas las mujeres y sus neonatos. Adicionalmente, la suplementación con vitamina D resultó en una reducción del 50% en partos prematuros, reducción del 25% en infecciones de la madre y reducción del 30% en comorbilidades (DM, hipertensión y pre-eclampsia).

Suplementación con vitamina D

No existen lineamientos específicos en relación a la suplementación con vitamina D para mujeres u hombres afectados por alteraciones endocrinas, incluyendo infertilidad o hipogonadismo. Sin embargo, existen algunas recomendaciones del Instituto de Medicina de los Estados Unidos (IOM, por sus siglas en inglés) y la Sociedad de Endocrinología (ES, por sus siglas en inglés).

El reporte anual 2011 del IOM recomienda un nivel de 25(OH)D de al menos 50 nmol/l (20 ng/ml), basado en los efectos positivos de la vitamina D en la salud ósea El reporte asegura que la ingesta diaria de vitamina D debe ser 600 UI para individuos hasta la edad de 70 años y 800 UI para individuos de mayor edad en la población general, correspondiente a la cantidad diaria recomendada (RDA, por sus siglas en inglés). El límite de ingesta superior tolerable (UL, por sus siglas en inglés) se define en 4,000 UI/día. El Comité de Lineamientos de la Práctica Endocrina sugiere una ingesta diaria de 1,500-2,000 UI de vitamina D3 para adultos por arriba de los 18 años de edad y hasta los 70 años, a fin de elevar consistentemente el nivel sanguíneo de 25(OH)D por arriba de 30 ng/ml; el UL fue definido en 10,000 UI/día. Se han sugerido la misma ingesta diaria y UL para las mujeres adultas embarazadas y lactantes.

En general, la suplementación con vitamina D a razón de 1,000 UI/día incrementa los niveles de 25(OH)D en 10 ng/ml. Sin embargo, algunos autores recomiendan mayores dosis (por ejemplo, 50,000 UI/semana por hasta 8 semanas) en sujetos con deficiencias severas de vitamina D. Es importante considerar que la intoxicación con vitamina D resulta en hipercalcemia, daño renal y calcificación vascular si no se controla hasta que la 25(OH)D llega a niveles por arriba de 150 ng/ml.

Considerando los múltiples efectos adversos de la deficiencia de vitamina D en varios aspectos de la salud humana, la suplementación con vitamina D a fin de alcanzar un estatus suficiente es de alta importancia.

En conclusión, la evidencia sugiere fuertemente que la deficiencia de vitamina D podría ser importante para las alteraciones endocrinas, incluyendo la fertilidad tanto en mujeres como en hombres. A la fecha, la evidencia está basada en buena medida en trabajos con animales y en estudios observacionales más que en pruebas de intervención. No obstante, existen prometedores hallazgos que merecen investigaciones adicionales.

Dada la elevada prevalencia de infertilidad así como de insuficiencia de vitamina D en mujeres y hombres que por lo demás son saludables, y el papel posible de la vitamina D en la reproducción humana, la investigación podría llevar a nuevos enfoques terapéuticos tales como la suplementación de vitamina D en el tratamiento de los desórdenes reproductivos en mujeres y hombres. Se debe enfatizar el hecho de que en los casos de infertilidad, las mejoras drásticas en la falla reproductiva pueden no ser alcanzadas solamente con el tratamiento con vitamina D; sin embargo, la suplementación con vitamina D es un tratamiento económico y seguro, que podría tener algunos efectos benéficos en la reproducción humana. Adicionalmente, el impacto de la suplementación con vitamina D en los niveles de andrógenos merece investigaciones adicionales con respecto a las consecuencias adversas de la deficiencia de esta vitamina y el hipogonadismo en el hombre. Se requieren pruebas controladas aleatorizadas de alta calidad con un tamaño de muestra suficientemente grande para determinar los niveles óptimos de 25(OH)D y para evaluar el efecto de la suplementación con la vitamina D en la fertilidad.

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