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Impronta metabólica de la obesidad

Investigaciones en epigenética de la impronta metabólica en la obesidad han demostrado las múltiples consecuencias de las alteraciones epigenéticas in utero para la vida posterior de la descendenciaLa prevalencia en incremento de la obesidad tiene grandes implicaciones para la salud de la población humana, pues la obesidad incrementa el riesgo de desarrollar varias enfermedades serias. La incidencia de obesidad se debe no solo a cambios ambientales tales como un incremento en la disponibilidad de alimentos de alta densidad energética y una disminución en la necesidad de actividades físicas, sino que la evidencia en humanos y modelos animales indica que los eventos tempranos de programación juegan un importante papel. La salud y el estado nutricio maternos durante la gestación y la lactancia tiene efectos a largo plazo en los sistemas centrales y periféricos que regulan el balance energético en los hijos.

Los individuos mejor adaptados a su ambiente tienen mayores oportunidades de reproducirse y transmitir sus genes. Un factor crítico que impacta la supervivencia es el tipo y disponibilidad de fuentes de alimento. La supervivencia es optimizada si la regulación del balance de energía está programado para usar con la mayor eficiencia los combustibles metabólicos disponibles. La impronta metabólica es el proceso por el cual un estímulo o insulto que ocurra durante un período crítico del desarrollo tiene un efecto a largo plazo en las respuestas fisiológicas y metabólicas de la descendencia.

Durante el desarrollo los mamíferos están expuestos a dos ambientes, el ambiente in utero y el ambiente postnatal. La dieta materna, la composición corporal y las reservas energéticas de la madre tienen grandes influencias en ambos ambientes. La nutrición perinatal también tiene efectos duraderos en la regulación del balance energético, incluye la susceptibilidad a desarrollar desórdenes metabólicos y juega un papel en la programación del peso corporal. Los estados en que se encuentran el estatus energético y la salud maternos implicados en la predisposición de su descendencia a la obesidad incluyen la sobrenutrición, la diabetes y la desnutrición maternas.

Desnutrición materna

Evidencia de estudios epidemiológicos

Las consecuencias de la desnutrición materna en la regulación del balance energético de la descendencia fueron examinadas en humanos que experimentaron la gran hambruna holandesa (Hongerwinter en holandés, sucedida en los Países Bajos en el invierno de 1944 durante la ocupación Nazi) durante la gestación. Investigando esta población se descubrió que la hambruna durante diferentes periodos de la gestación derivaba en diferentes riesgos de varios desórdenes metabólicos.

La idea de que la desnutrición durante la gestación afecta el riesgo posterior de obesidad y desórdenes metabólicos es apoyada por los hallazgos sobre la asociación entre el bajo peso al nacer, una medida indirecta del ambiente fetal, y el incremento en el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular, infarto, hipertensión y diabetes mellitus. Estos hallazgos llevaron al desarrollo de la hipótesis de los orígenes fetales, la cual postula que la estructura, fisiología y metabolismo del cuerpo son programados durante la vida embriónica y fetal, así como la hipótesis del fenotipo ahorrativo, la cual sugiere que la desnutrición durante el desarrollo causa una respuesta adaptativa que programa a la descendencia a dar prioridad al crecimiento de órganos e incrementa la eficiencia metabólica en preparación para un ambiente con recursos escasos. La programación se vuelve perjudicial cuando la nutrición postnatal es más abundante que la nutrición prenatal, a medida que la descendencia presenta un rápido crecimiento y obesidad.

Modelos animales de desnutrición materna

La desnutrición prenatal ha sido ampliamente modelada en roedores por restricción de la cantidad de calorías recibidas por la madre durante diferentes etapas de la gestación. Los resultados varían dependiendo del momento, duración y magnitud de la restricción alimentaria. Al restringir el alimento en un 50% durante los primeros 2 trimestres de embarazo, se ha encontrado que la descendencia macho (pero no la hembra) desarrolla hiperfagia y obesidad de aparición tardía cuando se mantiene con una dieta control o una dieta alta en grasas (HFD, por sus siglas en inglés). La descendencia que experimenta una restricción dietaria severa (30% de un consumo ad libitum) a lo largo de la gestación exhibe obesidad de aparición en la vida adulta, hiperinsulinemia e hiperleptinemia asociadas con hiperfagia e hipoactividad. Sin embargo, aun una restricción alimentaria leve del 30% durante el embarazo deriva en un peso reducido al nacer, recuperación del crecimiento e hipersensibilidad a la obesidad inducida por HFD.

Mientras que los mecanismos que llevan a la reprogramación a largo plazo no se comprenden del todo, la leptina ha sido identificada como un factor clave. La descendencia desnutrida exhibe aparición prematura del aumento neonatal de leptina y cuando este aumento es inducido artificialmente en la descendencia control ésta también exhibe hipersensibilidad a la obesidad inducida por HFD. Por lo tanto, tanto la magnitud como el momento del aumento de leptina parecen ser importantes para el desarrollo de los sistemas metabólicos.

Los modelos roedores tienen muchas ventajas tales como una gestación corta y la habilidad de manipulación genética. Sin embargo, los periodos críticos para el desarrollo de los sistemas reguladores del balance energético son diferentes entre roedores y humanos. En los roedores, las rutas neurales que regulan el balance de energía están inmaduros al nacimiento y no están completamente desarrollados hasta la tercera semana postnatal (ratones). En contraste, en los humanos, los primates no humanos, cerdos y ovejas, los circuitos hipotalámicos de alimentación se desarrollan primariamente antes del nacimiento. Así, los modelos de desnutrición materna en los cuales el desarrollo de la regulación del balance energético ocurre prenatalmente son particularmente relevantes. Se ha desarrollado un modelo primate no humano de desnutrición materna en el cual las hembras embarazadas reciben el 70% del consumo ad libitum desde la gestación temprana a media. En este modelo, las madres desnutridas tienen descendencia fetal con peso corporal normal, pero una disminución en la circunferencia de cadera y alteraciones en el desarrollo de riñón e hígado. Los estudios futuros que examinen el fenotipo de la descendencia juvenil y adulta serán críticos para comprender los efectos de la desnutrición materna en la susceptibilidad a la obesidad en los primates.

Sobrenutrición materna

Evidencia de estudios epidemiológicos

Como el hombre moderno experimenta un ambiente en el cual la escasez de alimento no es común y los alimentos densos en energía están fácilmente disponibles, la perturbación más común del estado nutricio materno en los países desarrollados es la obesidad y la sobrenutrición maternas. Actualmente, más de un tercio de las mujeres estadounidenses embarazadas es obeso y la mayoría consume una cantidad excesiva de alimentos, especialmente ricos en grasas.

Los estudios epidemiológicos muestran que la obesidad materna incrementa la incidencia de obesidad y síndrome metabólico en los niños. El efecto de la obesidad materna en la susceptibilidad de su descendencia a la obesidad es independiente de la diabetes gestacional pues las mujeres obesas con niveles normales de glucosa en sangre pueden tener bebés más pesados y con adiposidad incrementada. Está claro que el mayor peso al nacer y la ganancia de peso durante la vida postnatal temprana incrementan en gran medida el riesgo de convertirse en un adulto obeso.

Varios modelos animales se emplean para estudiar los efectos de la sobrenutrición durante la gestación y el período postnatal temprano de la descendencia en desarrollo.

Modelos animales de sobrenutrición materna

Promocionar la obesidad al alimentar a los animales una HFD es un modelo común de sobrenutrición materna. La interpretación de estos estudios es complicada pues la duración de la exposición (aguda versus crónica) y la composición de las dietas varía en los estudios. Al destete, las crías de ratas alimentadas con una HFD durante el embarazo y la lactancia son más pesados, tienen más grasa corporal, son hiperglicémicas y tienen un mayor contenido hepático de lípidos que las crías de madres control. En un modelo ratón de sobrenutrición materna crónica, la descendencia es hiperfágica, tiene una locomoción reducida y una adiposidad incrementada. Otro grupo demostró que las ratas alimentadas con una dieta a base de alimento procesado chatarra altamente palatable durante la gestación, lactancia y/o periodo post-destete se volvieron más pesadas y presentaron un incremento en la preferencia por alimentos grasos, azucarados y salados.

Aunque la mayoría de los estudios encuentra que la descendencia de madres alimentadas con HFD tiene sobrepeso, varios estudios reportan que el consumo materno de HFD produce una descendencia más ligera, debido potencialmente a una lactancia deteriorada en las madres obesas. Se cree que las diferencias en la duración del consumo de la HFD (crónicamente o solo durante la gestación y lactancia) y la composición de ácidos grasos de las dietas, puede explicar las diferencias en el fenotipo de la descendencia.

Los roedores predispuestos genéticamente a la obesidad también se utilizan para examinar los efectos de la obesidad materna. En estudios que utilizan el ratón obeso agutí, la descendencia tipo silvestre de las hembras agutí criados para lograr machos tipo silvestre fueron más pesados que la descendencia procedente de cruzas tipo silvestre. Sin embargo, no se encontró diferencia en el peso de los animales adultos.

El ratón heterocigoto deficiente en el receptor de leptina (db/+) se utiliza para modelar la obesidad materna pues tienden a comer en exceso y a tener un incremento en la ganancia de peso durante el embarazo. La descendencia de las hembras db/+ son más pesados que los controles, independientemente del genotipo. Sin embargo, este modelo es complicado por el hecho de que las madres también desarrollan diabetes gestacional espontanea.

Un grupo de investigadores derivó subrazas (subcepas) de ratas Sprague Dawley (ratas albinas multipropósito que son fáciles de manejar y que se utilizan ampliamente en laboratorios) criadas para ser resistentes o sensibles a la obesidad inducida por la dieta. Este modelo examina la interacción entre la genética y la sobrenutrición materna. Las ratas sensibles a la dieta que consumen una dieta alta en energía, antes y durante el embarazo y la lactancia, tienen descendencia con adiposidad incrementada e hiperglicemia cuando se mantienen con una dieta control e incrementan la ganancia de peso y los niveles de leptina cuando consumen una dieta alta en energía, en comparación con la descendencia de madres sensibles a la dieta que consumen una dieta control. En contraste, la dieta materno no afecta la ganancia de peso de la descendencia en las madres resistentes a la dieta, indicando que la obesidad materna aumenta la susceptibilidad a la obesidad en la descendencia con una predisposición genética a la obesidad inducida por la dieta.

Las consecuencias de la obesidad materna y el consumo de HFD en la regulación del balance de energía en la descendencia están siendo examinada en un modelo de primate no humano. Sorprendentemente, la descendencia fetal de las madres alimentadas con HFD, sean obesas con resistencia severa a la insulina o delgadas con sensibilidad normal a la insulina, muestran signos de lipotoxicidad severa. La descendencia juvenil (6 meses de edad) de las madres alimentadas con HFD fue más pesada y tuvo un incremento en la adiposidad, mayores niveles de leptina y muestran signos de enfermedad de hígado graso, sugiriendo que en los primates, como en los modelos murinos, la sobrenutrición materna predispone a la descendencia a la obesidad de aparición temprana y a los desórdenes metabólicos.

Los efectos de la sobrenutrición postnatal temprana han sido examinados en una variedad de modelos animales. El estado nutricio de papiones infantes fue manipulado alimentándolos con una fórmula en la que se varió la densidad calórica. Los papiones hembra adultos jóvenes sobrealimentados como infantes fueron más pesados y tuvieron adiposidad incrementada en comparación con las hembras alimentadas con una dieta control. En los papiones macho, la sobrealimentación previa al destete incrementó la adiposidad, pero no afectó el peso corporal.

La sobrealimentación postnatal es examinada en roedores, ajustando el número de crías por camada para crear un grupo de madres con camadas pequeñas en donde las crías reciben una nutrición incrementada y un grupo con camadas grandes en donde las crías reciben una nutrición reducida. Este paradigma ha llevado a varios hallazgos interesantes: la sobrealimentación durante la lactancia tiene efectos a largo plazo en la regulación del balance de energía pues las ratas adultas criadas en camadas pequeñas tienen un mayor peso corporal y adiposidad, resistencia a la insulina y anormalidades en la sensibilidad de las neuronas hipotalámicas a varias señales por neuropéptidos y nutrimentos. Se ha demostrado que la descendencia sobrealimentada es hipersensible a una HFD en la vida adulta, llevando a una ganancia acelerada de peso y a desórdenes metabólicos. Esto parece ser debido, al menos parcialmente, a defectos de largo plazo en la sensibilidad hipotalámica a la leptina.

Diabetes materna

La resistencia a la insulina y la leptina asociada con el embarazo incrementa la susceptibilidad de la mujer para desarrollar diabetes gestacional. Así, el 3%-14% de los embarazos se complican por la diabetes gestacional. Estudios clínicos indican que las madres con diabetes tienen bebés con mayor peso al nacer y un incremento en el riesgo de desarrollar obesidad infantil así como diabetes mellitus. El tipo y severidad de la diabetes materna influye en el resultado de la descendencia. La obesidad y un deterioro en la tolerancia a la glucosa son 2-3 veces más frecuentes en los hijos de madres con diabetes mellitus que en los hijos de madres que desarrollaron diabetes gestacional.

La diabetes materna también afecta a su descendencia durante el periodo postnatal pues las madres diabéticas tienen leche con niveles más altos de insulina. Se ha encontrado que los infantes alimentados al seno por madres diabéticas tienen un mayor riesgo de desarrollar obesidad y metabolismo deteriorado de la glucosa que los infantes de madres diabéticas alimentados con leche de mujeres no diabéticas. Este hallazgo tiene importantes implicaciones clínicas y debe ser examinado más, de manera que las madres diabéticas puedan se orientadas en relación a la fuente óptima de nutrición para sus infantes.

Modelos animales de diabetes materna

Los modelos animales de diabetes materna proporcionan fuerte evidencia de que la diabetes materna incrementa la susceptibilidad a la obesidad y la diabetes. Las ratas hembra vueltas diabéticas durante el embarazo por una infusión continua de glucosa producen descendencia hembra con intolerancia a la glucosa y deterioro en la secreción de insulina. Adicionalmente, la hiperglicemia inducida por la toxina de isletas pancreáticas, estreptozotocina, durante el embarazo temprano, produce descendencia que son macrosómicas al nacimiento y tienen una ganancia elevada de peso durante las primeras 10 semanas de vida. Estudios que utilizan modelos genéticos de diabetes espontanea como el ratón heterocigoto deficiente en receptor de leptina, encontraron que la descendencia hembra de las madres con diabetes gestacional tienen adiposidad incrementada y resistencia a la insulina.

Mecanismos moleculares detrás de la impronta metabólica

Es importante comprender los mecanismos por los cuales la impronta metabólica lleva a un fenotipo particular e influye en la susceptibilidad a la obesidad y a las enfermedades metabólicas. Los mediadores y rutas de señalización que transmiten señales de la madre para programar el fenotipo metabólico de la descendencia en desarrollo no se han elucidado completamente. Hormonas, como leptina e insulina, nutrimentos como glucosa, ácidos grasos libres y triglicéridos así como citocinas inflamatorias están implicadas.

La glucosa materna cruza la placenta y es transferida al feto. Sin embargo, como la insulina materna no puede cruzar la placenta, el páncreas fetal secreta insulina en respuesta a la glucosa materna. La sobrenutrición y la diabetes materna producen hiperglicemia materna, la cual incrementa la secreción fetal de insulina. Se ha hipotetizado que la hiperinsulinemia fetal está involucrada en la programación de la diabetes y la obesidad. Esto es apoyado por estudios que muestran que la administración de insulina a ratas durante el tercer trimestre de embarazo produce descendencia obesa. También, la administración intrahipotalámica de insulina a las crías de rata durante el desarrollo de proyecciones desde el núcleo arcuato (ARC) hasta el núcleo hipotalámico paraventricular (PVH) causa un incremento en el peso corporal, hiperinsulinemia, deterioro en la tolerancia a la glucosa y un incremento en la susceptibilidad a la diabetes. Como la insulina es un factor de crecimiento neuronal, la hiperinsulinemia fetal puede causar perturbaciones en el desarrollo de los circuitos reguladores del balance energético, incrementando la susceptibilidad a la obesidad y las enfermedades metabólicas.

La leptina también está implicada en la programación de la obesidad. Estudios en ratones muestran que la leptina postnatal juega un papel importante en el desarrollo de las conexiones neuronales hipotalámicas. En los humanos, la leptina se incrementa en la obesidad y la diabetes materna y se reduce en los bebés con restricción de crecimiento intrauterino. Sin embargo, la evidencia indica que los niveles de leptina no se incrementan hasta el final del tercer trimestre de gestación, después del desarrollo hipotalámico. Estudios en primates no humanos también reportan que los niveles fetales de leptina son bajos a indetectables durante importantes etapas del desarrollo y que no se incrementan hasta el final del tercer trimestre. Así, mientras es claro que la leptina es un importante factor neurotrófico en roedores, su papel en las especies superiores permanece poco clara.

Las citocinas inflamatorias están elevadas en las mujeres embarazadas obesas y se ha postulado que son un potencial mediador de la impronta metabólica. Utilizando un modelo de primate no humano, se ha encontrado que los fetos de madres que consumen una GFD tienen citocinas elevadas tanto en circulación como hipotalámicas. Como los estudios en roedores muestran que tanto las neuronas AGRP (que producen el neuropéptido asociado a agutí) como las POMC (que producen el polipéptido precursor proopiomelanocortina) en el ARC son directamente afectadas por las citocinas, se ha postulado que la exposición fetal a un incremento de citocinas impacta directamente en el desarrollo de neuronas que regulan el balance energético.

Un área reciente de investigación es la de los mecanismos epigenéticos de impronta individual de diferencias en la susceptibilidad a la obesidad. La epigenética es el estudio de cambios en la expresión génica que no involucran cambios en la secuencia del ácido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en inglés), tales como metilación del DNA, modificaciones covalentes a las histonas, empacado del DNA alrededor de los nucleosomas, doblado de la cromatina y acoplamiento de la cromatina a la matriz nuclear. Los mecanismos epigenéticos están mediados por la nutrición perinatal, el estatus energético materno, el estatus endocrino materno y el estrés oxidativo. Por ejemplo, la restricción energética materna está asociada con un incremento en la metilación del gen HRAS y la deficiencia materna de proteínas está asociada con alteraciones en la regulación epigenética del receptor glucocorticoide y el receptor activado por proliferador del peroxisoma alfa. Adicionalmente, la exposición in utero a la deficiencia o exceso de varios nutrimentos causa cambios en las modificaciones epigenéticas. Estos datos indican que es factible que el estatus materno de energía influya en la susceptibilidad a la obesidad de la descendencia al causar perturbaciones en las modificaciones epigenéticas. Las más recientes investigaciones en epigenética de la impronta metabólica en la obesidad han demostrado, tanto en modelos animales como en humanos, las múltiples consecuencias de las alteraciones epigenéticas in utero para la vida posterior de la descendencia.

La salud y el estado nutricio maternos durante la gestación y la lactancia tiene efectos a largo plazo en los sistemas centrales y periféricos que regulan el balance energético en los hijosSubir

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