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Restricción energética dietaria y riesgo de cáncer

El peso corporal de un individuo depende del balance entre la ingesta energética y el gasto energéticoLa prevalencia de sobrepeso y obesidad, definida como un índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés) mayor a 24.9, se ha incrementado a una tasa epidémica en las últimas décadas y un exceso de peso corporal para la altura está asociado con un incremento en el riesgo de varias enfermedades crónicas incluyendo ciertos tipos de cáncer, conocidos como cánceres asociados a la obesidad.

El aumento en la obesidad ha estimulado los esfuerzos para la pérdida de peso y todos los enfoques para inducir dicha pérdida de peso en humano o modelos animales involucran la reducción de la ingesta energética relativa a la necesidad energética. No obstante, los intentos para perder peso por alguno de estos enfoques varían en sus resultados y el peso perdido con frecuencia es reganado. Esta pérdida y reganancia de peso en las personas indican un patrón dietario intermitente que proporciona la asociación entre la restricción energética intermitente en estudios animales de balance energético y el ciclado de peso en los humanos.

Históricamente, los ciclos repetidos de pérdida y reganancia de peso han sido denominados ciclado de peso, “dietas yo-yo” o, más generalmente, fluctuación de peso, variabilidad de peso o inestabilidad de peso. El ciclado de peso es un comportamiento complejo y no se ha definido del todo, lo que hace difícil estudiarlo en las poblaciones humanas o simularlo en los modelos animales. Los varios patrones reportados de ciclado de peso incluyen el patrón típico en los individuos obesos, con una pérdida de peso que luego es recuperado en un ciclo repetitivo. Patrones considerados menos comúnmente incluyen el ciclado de peso entre los individuos con peso normal y el ciclado de peso en individuos con un BMI por debajo del rango normal. Estos patrones y sus muchas variantes concebibles ilustran la complejidad de la investigación sobre los efectos del ciclado de peso en las poblaciones humanas. Se ha propuesto que los elementos clave a considerar para caracterizar el ciclado de peso son la amplitud de los ciclos (la cantidad de peso ganado o perdido), la frecuencia del ciclado (el número de ciclos experimentados) y la duración de los ciclos (el marco de tiempo sobre el que ocurren los ciclos, como días, semanas, meses o años). Muchos otros factores pueden ser también considerados, incluyendo el tiempo durante el ciclo de vida y la etapa durante un proceso de enfermedad en que ocurre el ciclado de peso.

En la última década varios reportes que utilizan modelos de tumor modificados genéticamente o trasplantables han indicado que la restricción energética intermitente o el ayuno intermitente, el cual representa una forma extrema de la restricción energética, pueden ejercer efectos benéficos contra el cáncer, generando interés científico en este acercamiento, que es el motivo de esta breve revisión.

Buscando los efectos deteriorantes del ciclado de peso

Las investigaciones sobre el ciclado de peso han estado basadas primariamente en  el supuesto de que tiene consecuencias negativas a la salud. La mayoría del trabajo se ha centrado en la preocupación de que el ciclado de peso promueve el desarrollo de una ganancia excesiva de peso. Las hipótesis específicas que se han evaluado incluyen que el ciclado de peso (a) deteriora la pérdida futura de peso y promueve la ganancia futura de peso, (b) incrementa la eficiencia alimento/energía, (c) incrementa la adiposidad relativa, total y/o central, (d) incrementa la preferencia por la grasa dietaria, (e) incrementa la actividad de enzimas lipogénicas y (f) promueve la resistencia a la insulina. Sin embargo, ninguno de estos efectos ha sido sustentado convincentemente en experimentos con roedores o en estudios clínicos.

La percepción de que ciclado de peso tiene consecuencias negativas en la salud humana se ha diseminado también por reportes de que incrementa la morbilidad y la mortalidad. Se ha demostrado, sin embargo, que estos reportes tempranos de efectos adversos son debidos a la incapacidad de tomar en cuenta la intencionalidad para perder peso. Por ejemplo, la pérdida intencional de peso fue asociada con cerca del 25%  en la reducción de mortalidad por toda causa (relación tasa de riesgo o HRR, por sus siglas en inglés = 0.76) comparada con un riesgo un tercio más alto para la pérdida de peso no intencional (HRR=1.31). Cuando se excluyen los estudios de pérdida no intencional de peso, la mayoría de la evidencia  no puede soportar un efecto adverso del ciclado de peso en la salud, con la excepción de la colelitiasis (cálculos biliares), que tiene una mayor frecuencia en personas que ciclan su peso corporal.

Cáncer y ciclado de peso

Los cánceres de mama (postmenopáusicos), colon, endometrio, esófago, riñón (célula renal) y páncreas han sido reportados como asociados con la obesidad, basándose en revisiones exhaustivas de los efectos del peso corporal, la adiposidad, la ganancia de peso y la pérdida de peso en la prevalencia de cáncer y la evidencia reciente indica que el cáncer de próstata puede agregarse a esta lista.

A pesar de extensas investigaciones sobre los factores relacionados a la energética y el cáncer, los efectos del ciclado de peso han sido reportados solamente para cánceres de mama, endometrio, riñón y cánceres linfopoyéticos. En un estudio prospectivo de gran tamaño sobre el cambio de peso y el cáncer de mama, no se encontró evidencia para apoyar un efecto independiente del ciclado de peso, definido como la pérdida de 20 libras (9.07 Kg) o más y ganancia de por lo menos la mitad de dicha cantidad durante el año siguiente. De forma similar, un estudio caso-control de los efectos del tamaño corporal en relación al cáncer de mama en la postmenopáusia no encontró un incremento significativo en el riesgo entre mujeres que exhibieron un patrón de fluctuación de tamaño corporal, definido como una variación del peso corporal entre más o igual a la media del grupo control y menos que la media, a lo largo de la vida adulta. Por otro lado, dos estudios en la Iniciativa para la Salud de las Mujeres (WHI, por sus siglas en inglés) indican una asociación del ciclado de peso con el incremento de riesgo. En primer lugar, la incidencia de carcinoma de célula renal estuvo incrementada en mujeres postmenopáusicas que experimentaron ciclado intencional de peso (10 o más libras, 4.535 Kg) por 10 o más veces en relación a las mujeres con peso estable. En segundo lugar, las mujeres tuvieron un mayor riesgo de desarrollar linfoma no Hodgkin si intencionalmente perdieron al menos 50 libras (22.679 Kg) en 3 o más ocasiones o 20-49 libras por 3 ocasiones o más, pero hubo un menor riesgo de linfoma no Hodgkin asociado con cantidades menores de pérdida de peso (10-19 libras, 4.535-8.618 Kg) por 3 o más ocasiones. Se han observado tendencias similares, no estadísticamente significativas, de alteración del riesgo en asociación con mieloma múltiple y leucemia.

En un estudio caso-control, el riesgo de carcinoma de célula renal también estuvo elevado en mujeres que ciclaban de peso por 3 o más ciclos de peso con 10 o más libras, pero no en los hombres. Un estudio caso-control basado en poblaciones encontró que una historia de ciclado de peso (mayor a una pérdida de 20 libras) con por lo menos la mitad de dicha cantidad recuperada dentro del año siguiente, estuvo asociada con un modesto incremento en el riesgo de cáncer endometrial después de ajustar para BMI y otros factores.

Estudios de carcinogénesis en roedores

Modelos inducidos químicamente

Un grupo de investigación se centró en los efectos del ciclado de peso (inducido por periodos alternativos de restricción energética y alimentación ad libitum) en la fase de promoción de cáncer mamario inducido por 7,12-dimetibenzl[α]antraceno (DMBA), modelando patrones comunes de regulación de peso corporal vía la dieta. Este grupo evaluó los efectos de una restricción energética del 25% relativa a la alimentación ad libitum en diferentes tiempos durante la fase de promoción/progresión de la carcinogénesis mamaria y por ciclos de 4 u 8 semanas. Las gráficas de peso corporal y latencia de tumor de dicho estudio mostraron que el retraso en la ganancia de peso suprimió el desarrollo del tumor mamario. Cuando las ratas tuvieron libre acceso al alimento y se aceleró la ganancia de peso, en contraste, la tasa de ocurrencia de tumor se incrementó, particularmente cuando  la restricción energética de corto plazo (4 semanas) fue seguida por un periodo extendido (12 semanas) de alimentación ad libitum y una reganancia de peso (50% de incidencia de tumor, solo con ad libitum, versus 60% de incidencia de tumor en restricción energética seguida por alimentación ad libitum).

Los hallazgos de otro grupo de estudio sobre la restricción energética sobre la promoción tumoral  ha confirmado los resultados del estudio señalado arriba, a pesar de emplear el 50% de restricción energética relativa a la alimentación ad libitum y de imponer una restricción en todos los componentes de la dieta en lugar de solamente las calorías. En otro estudio, un esfuerzo para controlar la magnitud del ciclado de peso involucró el someter a ratas Wistar adultas y obesas tratadas con DMBA a 4 ciclos de 50% de restricción energética relativa a la alimentación ad libitum proporcionada a ratas para alcanzar un 20% de pérdida de peso seguida por reganancia del peso. Ocurrió un incidencia reducida de tumor en los animales con ciclado de peso, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (incidencia de tumor mamario de 18% ad libitum versus 9% con ciclado de peso).

Un grupo adicional investigó los ciclos de 48 horas con 40% de restricción energética seguidos por 48 horas en las cuales las ratas recibieron la misma dieta de animales alimentados ad libitum con edad similar para prevenir la sobrealimentación (también denominada alimentación de rebote) relativa a las ratas control alimentadas ad libitum. Este patrón de alimentación y ciclado de peso virtualmente eliminó el efecto protector en la carcinogénesis asociado con la restricción energética crónica (incidencia de tumor de 63% ad libitum versus 23% en la restricción energética crónica versus 57% en la restricción energética intermitente), un hallazgo que ha sido duplicado. Investigadores de un grupo diferente tuvieron hallazgos similares con restricción energética intermitente durante la fase de promoción/progresión de la carcinogénesis mamaria en ratas inducida por 1-metil-1-nitrosourea; una semana de restricción energética del 33% seguida por 3 semanas de realimentación igualada (para prevenir la alimentación de rebote) por 16 semanas (4 ciclos) no protegió contra la carcinogénesis mamaria (incidencia de tumor de 54% ad libitum versus 66% en restricción energética intermitente).

En conjunto, estos reportes indican que los episodios de corto plazo de ingesta energética reducida no ofrecen una protección sostenida contra el cáncer mamario, mientras que el mantenimiento de un menor peso corporal o la pérdida de peso para lograr un peso corporal menor sostenido es protector a pesar de la forma en que se alcance el menor peso corporal. Estos hallazgos son similares a la evidencia epidemiológica de que la ganancia de peso en adultos está asociada con un incremento en el riesgo de cáncer de mama postmenopáusico y que la pérdida del exceso de peso para la altura está acompañada de una reducción en este riesgo. Los datos de modelos de cáncer inducido químicamente son también consistentes con la observación epidemiológica de que el ciclado de peso no ejerce un efecto independiente en el riesgo de cáncer de mama.

Modelos de ratones modificados genéticamente de cáncer de mama y próstata así como de linfoma

Restricción energética intermitente y crónica

El ciclado de peso ha sido estudiado en varios modelos ratón  modificados genéticamente tanto de cáncer asociado como no asociado a la obesidad. Varios artículos han reportado resultados de la restricción energética intermitente, involucrando 3 semanas de 50% de restricción energética seguida por 3 semanas de alimentación igualada (para prevenir sobrealimentación) a la ingesta de ratones alimentados ad libitum en un modelo ratón de cáncer de mama inducido por la sobreexpresión del factor de crecimiento transformador alfa (TGF-α, por sus siglas en inglés) regida por el virus de tumor mamario en ratón (MMIV, por sus siglas en inglés). Los investigadores condujeron experimentos de ciclado de peso en ratones que eran heterocigotos para un defecto en leptina (lepob/+), creando una predisposición hacia la obesidad y en ratones que no lo eran. La restricción energética intermitente protegió contra el cáncer mamario en ambos modelos (la incidencia promedio en los estudios: 75.4% para los ratones alimentados ad libitum versus 9.6% para los ratones en restricción energética intermitente). A primera vista parece ser que estos resultados concuerdan con el trabajo en modelos inducidos químicamente y con los hallazgos epidemiológicos presentados previamente. Aunque es difícil reconciliar los resultados de uno de estos estudios en modelo modificados genéticamente con otros trabajos publicados, otos estudios indicaron que las curvas de crecimiento y los pesos corporales finales fueron significativamente más bajos en los ratones con restricción energética intermitente que en los ratones alimentados ad libitum. Cuando se ven esta manera, los resultados son consistentes con los otros hallazgos.

Los experimentos en el modelo MMTV-TGFα también encontraron que el efecto de la restricción energética intermitente del 50% era estadísticamente significativo y mayor que el del 25% de restricción energética crónica en la reducción de la incidencia de cáncer, a pesar de la ingesta similar de calorías en ambos grupos restringidos. No queda claro, sin embargo, si esta diferencia en el efecto en la respuesta carcinogénica fue debido a efectos directos de la magnitud de la restricción energética (50% intermitente versus 25% crónica) en factores sistémicos del anfitrión tales como factor de crecimiento tipo insulina 1, leptina o adiponectina y/o a efectos directos en factores celulares autónomos tales como la actividad de la red de señalización que involucra la diana mamífera de rapamicina, que modula el proceso carcinogénico. Alternativamente, los efectos diferenciales de la restricción energética del 25% impuesta crónicamente y del 50% impuesta intermitentemente  podrían haber sido una consecuencia de efectos indirectos en la expresión transgénica regida por MMTV debido a que se ha reportado que la actividad del promotor MMTV es inhibida por la restricción dietaria. Otros estudios sugieren que las observaciones del modelo MMTV-TGFα no pueden generalizarse.

La restricción energética intermitente ni la crónica redujeron significativamente la respuesta de tumor en un modelo de sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2/Neu, por sus siglas en inglés) regido por MMTV de cáncer mamario (incidencias de tumor mamario de 37.5% ad libitum, 33% en restricción energética crónica y 22.5% en restricción energética intermitente) y la restricción energética intermitente causó solamente una prolongación modesta y transitoria de la latencia del tumor en un adenocarcinoma transgénico de un modelo de próstata de ratón de cáncer de próstata.

Ayuno intermitente

El efecto del ayuno de 1 día por semana y la alimentación igualada a la dieta de ratones alimentados ad libitum los otros 6 días (para prevenir la alimentación de rebote) versus el efecto de la restricción energética crónica (40% de restricción relativa a los ratones alimentados ad libitum cada día de la semana) fue estudiado en ratones deficientes en p53 modificados genéticamente, en donde el desarrollo del cáncer se considera inevitable. Aunque se redujo la carga de tumores múltiples tanto por ayuno como por la restricción energética crónica, ninguna de las diferencias fue estadísticamente significativa (incidencia de tumor 40% ad libitum, 23% en restricción energética crónica y 26% en ayuno). Aunque no en los modelos modificados genéticamente, otros estudios apoyan los hallazgos genéticamente modificados. Un grupo encontró que el ayuno intermitente (24 horas de ayuno 2 veces por semana) no pudo inhibir el cáncer mamario espontáneo en la cepa de ratón endogámico DBA (incidencias de tumor de 80% ad libitum y 89% en ayuno intermitente).

Los efectos del ayuno intermitente fueron también investigados en un modelo de xenoinjerto de cáncer de próstata. Un reporte inicial indicó que el ayuno intermitente produjo una tendencia significativa hacia una mejora en la supervivencia luego del trasplante de células de cáncer de próstata humano LAPC-4 en ratones con inmunodeficiencia combinada severa (SCID, por sus siglas en inglés), pero un estudio se seguimiento no pudo detectar un efecto protector. Dado que el ayuno es generalmente no recomendado para el control de peso, estos hallazgos negativos no proporcionan soporte para considerar el método extremo de control energético por ayuno para reducir el riesgo de cáncer.

En conclusión, el peso corporal de un individuo depende del balance entre la ingesta energética y el gasto energético. En los adultos, pequeñas fluctuaciones de peso corporal ocurren a lo largo del día y durante el curso de una semana. Con el tiempo, tendencias netas en el balance energético (positivo, negativo o en equilibrio) resultan en un peso saludable o no saludable para la altura del individuo. Los datos disponibles no son definitivos en cuanto a que el ciclado de peso ejerce efectos benéficos o perjudiciales en la salud de manera independiente a los efectos asociados con el BMI. Más bien, el peso de la evidencia refuerza las recomendaciones actuales de salud pública en relación al manejo del peso corporal: mantener el BMI adulto en el rango de 18.5 a 24.9 (aunque este rango puede diferir dependiendo de la raza) mediante la prevención de la ganancia de peso (la causa principal de alejarse del rango) y el monitorear y corregir el BMI sobre 24.9 mediante el inicio de la pérdida de peso para regresar al rango objetivo. Es claro que el ciclado de peso es una meta indeseable de salud pública debido a que los beneficios a la salud de mantener el peso en la vida adulta dentro de un rango deseable para la altura están bien documentados. La evidencia substancial presentada muestra que el ciclo de reganancia de peso luego de la pérdida intencional de peso en general no reduce el riesgo de cáncer y que el enfoque de la investigación sobre el ciclado de peso deber centrarse en maneras de romper este ciclo.

Los ciclos repetidos de pérdida y reganancia de peso han sido denominados ciclado de pesoSubir

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