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Aspectos genéticos de la diabetes neonatal

El secuenciado podría ayudar a identificar mutaciones en una porción sustancial de individuos que son candidatos a tener una causa monogénica de su diabetes.La diabetes mellitus (DM) es un grupo heterogéneo de desórdenes caracterizado por hiperglucemia y varios grados de desarreglo metabólico como resultado de la insuficiencia de las células beta o el deterioro en la secreción y/o acción de la insulina. Con frecuencia, la DM es de naturaleza poligénica, siendo los desórdenes más prevalentes la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2. La diabetes tipo 1A es causada por la destrucción autoinmune de las células beta, la cual es típicamente manifestada por la presencia de auto-anticuerpos dirigidos hacia las células beta en el páncreas. La masa de células beta y la secreción de insulina están marcadamente reducidas para cuando se manifiestan por primera vez los síntomas de diabetes. El curso natural es la destrucción continua de las células beta con la deficiencia absoluta de insulina y la necesidad de insulina exógena en dosis de reposición fisiológica.

El haplotipo del antígeno de leucocito humano (HLA, por sus siglas en inglés) es un contribuyente principal a la susceptibilidad a la diabetes tipo 1, y aunque otros factores genéticos también influyen en este riesgo, ninguno de estos es lo suficientemente independiente para causar diabetes tipo 1.

De forma similar, la diabetes tipo 2 es causada por los efectos combinados de múltiples factores ambientales incluyendo obesidad, etnicidad, edad e influencias metabólicas, además de una predisposición genética pobremente caracterizada parcialmente responsable por polimorfismos en genes que son importantes en la función de la célula beta. Tanto la secreción deteriorada de insulina como la resistencia a la insulina se aprecian en la diabetes tipo 2, resultando en una deficiencia relativa a la insulina.

En contraste con estas formas poligénicas de diabetes, los desórdenes monogénicos de diabetes son causados por mutaciones heredadas o esporádicas altamente penetrantes en genes individuales que son críticos para la función de las células beta. La diabetes monogénicas es una causa rara, aunque importante, de la diabetes, responsable por el 1%-2% de los casos de diabetes. Sin embargo, el diagnóstico es subestimado y casi todos los pacientes son incorrectamente asignados a la diabetes tipo 1 o la diabetes tipo 2, llevando al uso innecesario de insulina y una falla en la identificación de miembros familiares adicionales en riesgo. Los fenotipos de la diabetes monogénica incluyen diabetes de aparición en la madurez de la persona joven (MODY, por sus siglas en inglés), diabetes neonatal y diabetes sindrómica que podría tener su aparición en el periodo neonatal o en la infancia.

El término MODY se refiere al fenotipo general de la diabetes no cetónica, dominantemente heredada, diagnosticada típicamente antes de la edad de 25 años. Varios genes que codifican proteínas importantes para la función de las células beta o su regulación han sido identificados por su papel en la derivación de formas MODY de diabetes monogénica. Estos incluyen (hasta Junio de 2011):

  • Gen HNF4A (MODY1). Factor nuclear 4-alfa del hepatocito. Sensible a sulfonilureas.
  • Gen GCK (MODY2). Glucoquinasa. Estable, nivel elevado de glucosa en sangre, estable y no progresivo que típicamente no requiere tratamiento.
  • Gen HNF1A (MODY3). Factor nuclear 1-alfa del hepatocito. Sensible a sulfonilureas.
  • Gen PDX1 (o IPF1) (MODY4). Homeocaja 1 pancreática-duodenal (factor 1 promotor de insulina). Raro; la diabetes parece ser leve.
  • Gen HNF1B (MODY5). Factor nuclear 1-beta del hepatocito. Anormalidades renales y genitourinarias; atrofia del páncreas.
  • Gen NEUROD1 (MODY6). Diferenciación neurogénica 1.
  • Gen CEL (MODY7). Carboxilo-éster lipasa. Atrofia del páncreas
  • Gen INS (MODY8). Insulina.

La diabetes mellitus neonatal (NDM, por sus siglas en inglés) ocurre en aproximadamente 1:100,000-300,000 nacimientos vivos. Tradicionalmente ha sido definida como hiperglucemia persistente, con aparición dentro de los primeros meses de vita extrauterina, requiriendo manejo con insulina. El diagnóstico de NDM es con frecuencia aplicado a la diabetes con aparición antes de los 6 meses de edad; sin embargo, la edad límite para la NDM varía en la literatura y ha sido extendido en ocasiones hasta los 12 meses de edad. Esta variación surge desde el enfoque para capturar formas monogénicas de NDM, las cuales se pueden presentar más allá de los 6 meses de edad. No obstante, el estándar reconocido es que la DNM aparece dentro de los primeros 6 meses de edad, reconociendo que un pequeño porcentaje de NDM monogénica se presentará entre los 6 y los 12 meses de edad.

A pesar de un fenotipo fácilmente distinguible de aparición de la diabetes antes de los 6 meses de edad, las formas monogénicas de NDM son con frecuencia mal diagnosticadas como diabetes tipo 1, al carecerse de pruebas genéticas. La correcta distinción entre la NDM monogénica y la diabetes tipo 1 presente en la infancia impacta críticamente las decisiones de tratamiento, la vigilancia de las complicaciones y las condiciones asociadas, y tiene importantes implicaciones genéticas para los hermanos e hijos de los individuos afectados.

Es poco probable que la aparición de la DM antes de los 6 meses represente una enfermedad autoinmune. Los estudios en pacientes con NDM han mostrado que generalmente no tienen haplotipos HLA clase II que confieran mayor susceptibilidad a la diabetes tipo 1, además de que se ha demostrado la presencia de los haplotipos HLA protectores en muchos casos de NDM. Adicionalmente, marcadores de tolerancia inmune en forma de autoanticuerpos anti-isleta o anti-célula beta son un hallazgo extremadamente raro, habiendo sido descritos en solamente unos cuantos casos de NDM monogénica. La inmadurez del sistema inmune antes de los 6 meses de edad, por sí mismo, es un argumento contra la diabetes tipo 1A en esta población. La única excepción es el síndrome de desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía y ligado a X (IPEX, por sus siglas en inglés), causado por mutaciones en el gen FOXP3, resultando en la pérdida de función de la célula reguladora T y derivando en NDM asociado con otras características autoinmunes incluyendo hipotiroidismo, eccema y enteritis, frecuentemente con un fallecimiento temprano. Además, aproximadamente 50% de la diabetes mellitus neonatal transitoria (TNDM, por sus siglas en inglés) tiene aparentemente una remisión permanente y durante la remisión la mayoría de los individuos no tienen evidencia de disfunción de célula beta o resistencia a la insulina.

Estos hallazgos son un fuerte argumento contra un diagnóstico de diabetes tipo 1A cuando la aparición es en el periodo neonatal inmediato, y la diabetes tipo 1A permanece como una causa rara hasta los 6 meses de edad. Después de los 6 meses, la diabetes autoinmune se convertirá en una etiología común de la diabetes con una mayor frecuencia, pero un pequeño porcentaje de la diabetes que se presenta después de los 6 meses de edad será el resultado de las mismas mutaciones únicas que causan la aparición en la infancia temprana. Así, todos los casos de diabetes con aparición antes de los 6 meses de edad deben asegurar la investigación de alguna mutación individual y la diabetes posterior a los 6 meses de edad podría promover la evaluación de una causa monogénica, especialmente si los anticuerpos son negativos.

Varias anormalidades génicas y cromosómicas individuales han sido identificadas como causantes de diferentes manifestaciones de NDM. Clínicamente, la NDM puede ser dividida en tres subgrupos: 1) NDM transitoria (TNDM); 2) NDM permanente (PNDM, por sus siglas en inglés); y 3) NDM que existe como parte de un síndrome (NDM sindrómica). Esta clasificación fenotípica es útil, pues las anormalidades genéticas causantes más comunes difieren en cada subtipo, aunque existe algún traslape. Aproximadamente el 50% de la NDM es transitoria y 50% es permanente. TNDM remite, en promedio, hacia las 12 semanas de vida, aunque sin embargo aproximadamente el 50% de los individuos tendrán recaídas, típicamente en la adolescencia y la adultez temprana. Existen varios síndromes que incluyen a la NDM como una manifestación. Las características adicionales de cada síndrome típicamente ayudan a establecer el diagnóstico genético correcto, pero la heterogeneidad clínica en algunos síndromes puede llevar a un fenotipo leve que retrasa la consideración y el reconocimiento del síndrome.

Diabetes mellitus neonatal transitoria

TNDM se presenta típicamente dentro de los primeros días a semanas de vida extrauterina. Se observa comúnmente un retraso en el crecimiento intrauterino (IUGR, por sus siglas en inglés) en los individuos afectados. El requerimiento de dosis de insulina es con frecuencia más bajo de lo que se necesita en la PNDM. TNDM finaliza aproximadamente a la edad de 12 semanas; sin embargo, aproximadamente 50% de los casos recaerán, típicamente durante la adolescencia o la madurez temprana.

Un 70% del total de TNDM es causado por defectos que causan la sobreexpresión de genes expresados paternalmente en la región impronta del cromosoma 6q24. Tres mecanismos conocidos pueden causar la TNDM asociada a 6q24, incluyendo isodisomia uniparental paterna del cromosoma 6, una duplicación paterna heredada de 6q24 y defectos de metilación materna. Los casos son usualmente esporádicos, pero puede ocurrir la transmisión paterna. Varias anormalidades que llevan a la sobre-expresión de genes expresados paternamente en la región 6q24 resultan en TNDM. El mecanismo exacto por el cual las anormalidades en la región 6q24 resultan en TNDM es poco claro, pero existen dos genes implicados en esta región –ZAC e HYMAI-. ZAC (proteína de dedo Z que regula la apoptosis y la interrupción del ciclo celular; también conocido como PLAG1) es un regulador transcripcional del receptor tipo 1 para el polipéptido activador de adenilato ciclasa pituitaria, el cual es importante en la regulación de la secreción de insulina. La función de HYMAI (transcripto asociado a mola hidatiforme e impresa) es casi desconocida, pero se sabe que aunque no codifica proteína, exhibe metilación diferencial. El ratón transgénico TNDM29 sobre-expresa un cromosoma artificial que contiene los genes humanos ZAC e HYMAI, recapitulando un fenotipo similar a la TNDM 6q24. La transmisión paterna, pero no la materna, del cromosoma resulta en hiperglicemia en ratones de 2-8 días, la cual remite con tolerancia normal a la glucosa observada desde los 1.5-2 meses de edad. A los 6-10 meses, los ratones muestran glicemia en ayuno normal, pero hiperglicemia después de un desafío de glucosa. En contraste, aproximadamente la mitad de los pacientes con TNDM asociada a 6q24 experimenta una recaída de diabetes durante la adolescencia o la adultez temprana. Podría ser que la resistencia a la insulina y el incremento en los requerimientos de insulina observados durante la pubertad y en el embarazo sean un detonador para la recaída de diabetes. Como ya se ha mencionado, durante la remisión la mayoría de los individuos no muestra un deterioro en la función de la célula beta durante el ayuno. La respuesta secretora de insulina a la carga intravenosa de glucosa podría ser subnormal o anormal en aquellos destinados a tener una recaída de diabetes. Estudios en el modelo ratón sugieren que la masa alterada de células beta y el contenido de insulina podrían jugar un papel; sin embargo, la fisiopatología molecular no se ha delineado del todo.

La TNDM causada por anormalidades de 6q24 está virtualmente asociada casi siempre con el IUGR. Características distintivas adicionales podrían incluir hernia umbilical y macroglosia, las cuales estuvieron presentes en 9% y 30% de los sujetos, respectivamente, con TNDM asociada a 6q24 en una serie.

Las mutaciones en el canal de potasio sensible a ATP son responsables por aproximadamente el 25% de las TNDM, pero son observadas más comúnmente en casos de PNDM. TNDM causada por mutaciones en KCNJ11 o ABCC8 provoca un cuadro clínico que puede ser indistinguible de la TNDM asociada a 6q24, aunque el peso al nacer es típicamente más bajo en la TNDM 6q24 y la aparición de la diabetes ocurre a una edad más temprana, al igual que la remisión. Sin embargo, ocurre un traslape en todos los parámetros entre la TNDM asociada a 6q24 con las asociadas a KCNJ11 y ABCC8, haciendo necesario un diagnóstico genético.

Las mutaciones espontáneas y autosómicas dominantes en HNF1B, una causa bien reconocida de MODY, se han encontrado solo en raras ocasiones como causantes de TNDM sindrómica. Recientemente, se ha encontrado que mutaciones recesivas en el gen INS que codifica la insulina son la causa de PNDM y TNDM, describiéndose esta última en cinco pacientes. La diabetes ocurre debido a un decremento en la biosíntesis de insulina como resultado de mutaciones homocigotas. Como es de esperarse, el peso al nacer estuvo marcadamente reducido y la edad promedio de diagnóstico fue 1 semana. Ocurrió remisión a un promedio de edad de 26 semanas. La recaída ocurrió en 1 de los 5 pacientes a la edad de 1 año.

Diabetes mellitus neonatal permanente

La NDM permanente es comúnmente resultado de mutaciones en el canal de potasio sensible a ATP (KATP) en la célula beta, causado por mutaciones activadoras heterocigotas en KCNJ11 y ABCC8, responsable del 31% y 10% de todos los casos de PNDM, respectivamente, en la serie Exeter. Las mutaciones en el gen de la insulina mismo causan 12% de la PNDM.

KCNJ11 codifica Kir6.2 (rectificador del canal de potasio) y ABCC8 codifica a SUR1 (subunidad tipo 1 del receptor de sulfonilureas, un miembro de la familia de transportadores cassette ligadores de ATP), las dos subunidades del canal KATP. El canal KATP es una estructura octamérica compuesta de 4 subunidades SUR1 rodeando 4 subunidades Kir6.2 que forman un poro central. Este canal liga el metabolismo de la glucosa con la secreción de insulina, cerrándose en respuesta al ATP. La captura de glucosa en las células beta resulta en glicólisis llevando a la generación de ATP. El incremento en la relación ATP/ADP causa el cierre del canal KATP, evitando el eflujo de potasio, lo cual lleva a la despolarización de la membrana de la célula beta. Los canales de calcio con compuerta por voltaje entonces se abren, permitiendo el influjo de calcio, lo cual acelera la exocitosis de gránulos que contienen la insulina desde la célula beta. En la mayoría de los casos, mutaciones activadoras en KCNJ11 o ABCC8 parecen hacer al canal KATP relativamente menos sensible al ATP, dejando más canales en un estado abierto después del incremento en la glucosa. El resultado neto es la falla de la respuesta de insulina a la hiperglicemia, llevando a la NDM.

Diabetes mellitus neonatal KCNJ11

Mutaciones en KCNJ11 existen de novo en 80% de os casos y son heredadas en patrón dominante autosómico en el resto de los casos. La diabetes se presenta desde el nacimiento hasta las 26 semanas de vida con una edad promedio de aparición de 5 semanas. El peso bajo al nacer es común como resultado de una deficiencia de insulina in utero. Las mutaciones en KCNJ11 resultan en decremento en la sensibilidad de las unidades Kir6.2 al ATP, con falla en el cierre del canal y consecuentemente en la liberación insuficiente o ausente desde la célula beta. En adición al páncreas, Kir6.2 también es expresada en otros tejidos, incluyendo neuronas, cerebro y músculos. Como consecuencia, algunos pacientes con mutaciones en KCNJ11 tienen características neurológicas con grados variables de disfunción y deterioro, aunque la mayoría tienen NDM aislada (80% de los casos de KCNJ11). Las características neurológicas en su forma más severa comprenden un síndrome conocido como DEND (retraso en el desarrollo, epilepsia y diabetes neonatal). Dimorfismos faciales leves se han observado en pacientes con DEND, incluyendo prominencia de la sutura metópica, ptosis bilateral y boca volteada hacia abajo. Adicionalmente, la hipsarritmia ha sido un hallazgo descrito en el electroencefalograma (EEG) en varios pacientes con el síndrome DEND. Cuando ocurren perturbaciones del neurodesarrollo más leves sin desorden de ataque, esto se denomina DEND intermedio (iDEND, por sus siglas en inglés). La mutación V59M es asociada muy frecuentemente con iDEND, pero otras mutaciones, incluyendo aquellas en el residuo R201, parecen estar asociadas con los desórdenes de aprendizaje. Los pacientes también pueden mostrar hipotonía, debilidad muscular y problemas de equilibrio. Varios pacientes tienen hiperactividad y un cuadro similar al del desorden de déficit de atención e hiperactividad (ADHD, por sus siglas en inglés). Trabajos recientes con un modelo ratón que expresa la mutación V59M selectivamente en tejido cerebral o muscular sugiere que la debilidad muscular observada en los casos de DEND es un resultado de la disfunción del canal KATP en el sistema nervioso central, más que en los nervios periféricos o los miocitos.

Diabetes mellitus neonatal ABCC8

La PNDM asociada a ABCC8 puede ser causada por mutaciones activadoras dominantes, así como mutaciones activadoras recesivas y heterocigosidad compuesta por mutaciones activadoras y desactivadoras de las subunidades SUR1 del canal KATP. La mayoría de las mutaciones ABCC8 son de novo; sin embargo, también ocurre herencia dominante y recesiva. El enlace y/o hidrólisis de nucleótidos en SUR1 lleva a la apertura del canal KATP, mientras que el enlace de los nucleótidos de adenina a kir6.2 cierra el canal. En conjunto, las subunidades SUR1 y Kir6.2 del canal KATP determinan la baja probabilidad del canal abierto; las mutaciones P0. ABCC8 llevan a canales con un P0.. Cuando el canal KATP permanece abierto, hay una falla en la secreción de insulina dependiente de glucosa, resultando en diabetes. Las mutaciones ABCC8 pueden llevar a TNDM o PNDM, pero causan TNDM con mayor frecuencia. En contraste con la PNDM asociada a KCNJ11, el síndrome DEND/iDEND ocurre más raramente con las mutaciones ABCC8. Esto podría reflejar diferencias en la expresión de SUR1 versus SUR2 en el cerebro, pero la región precisa involucrada se desconoce. Complicaciones neurológicas, tales como distonia menor o dispraxia visual y espacial, ocurren en algunos pacientes con TNDM causada por mutaciones KCNJ11 o ABCC8; sin embargo, esto no parece ser una característica consistente.

Diabetes mellitus neonatal INS

Las mutaciones dominantes en INS, codificando la molécula pre-proinsulina, causa PNDM así como MODY y diabetes tipo 1 negativa para anticuerpos. La PNDM causada por mutaciones INS dominantes parece resultar del mal doblamiento de moléculas de proinsulina, las cuales se acumulan en el retículo endoplásmico (ER, por sus siglas en inglés) causando estrés en ER y llevando a la disfunción y apoptosis de la célula beta como resultado de la respuesta a la proteína desdoblada. Ocurren mutaciones espontáneas en el 80% de los casos. Los pacientes se presenta a un promedio de edad de 9 semanas (generalmente algo mayores que los pacientes con mutaciones del canal KATP) y requieren tratamiento con terapia de insulina. El peso al nacer es reducido, como es de esperarse, como resultado de la menor secreción de insulina in utero. Las mutaciones recesivas en INS pueden también causar PNDM como resultado de la disminución en la secreción de insulina. El fenotipo es más severo que con las mutaciones dominantes, con una presentación más temprana y un peso al nacer todavía más bajo. Dos modelos ratón, las cepas Akita y Munich, tienen diabetes no obesa como resultado de mutaciones en el gen de la insulina.

Diabetes mellitus neonatal GCK

Mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en GCK que codifica la glucoquinasa causan la deficiencia completa de glucoquinasa, derivando en PNDM, mientras que las mutaciones autosómicas dominantes en glucoquinasa llevan a una hiperglicemia leve, estable y no progresiva que raramente requiere tratamiento (MODY2). Esta etiología molecular de NDM debería sospecharse en instancia de consanguinidad conocida o en familias con una historia de intolerancia a la glucosa o diabetes leve. Los pacientes con PNDM asociada a glucoquinasa son tratados con insulina, pero ha habido un reporte de sulfonilureas adicionadas a la terapia con insulina, resultando en un incremento en la secreción basal y estimulada de insulina. Adicionalmente, los activadores de glucoquinasa podrían eventualmente ser el tratamiento de elección en la PNDM por glucoquinasa y sería otro ejemplo impactante de la farmacogenética aplicada en el tratamiento de la NDM.

Diabetes mellitus neonatal sindrómica

La constelación de anormalidades observada en os síndromes con PNDM como característica puede ayudar a dirigir los análisis genéticos apropiados. Los síndromes asociados con PNDM incluyen el síndrome IPSX, el síndrome de Wolcott-Rallison, el síndrome de Wolfram y síndromes asociados con mutaciones en los genes PDX/IPF1, PTF1A, GLIS3, NEUROD1 y HNF1B. IPEX es un síndrome asociado a X que se presenta en la infancia con endocrinopatía autoinmune (diabetes y enfermedad de la tiroides), enteropatía y dermatitis exfoliativa. Es causada por mutaciones en el gen FOXP3 que codifica la caja forkhead P3, la cual es importante en la función de la célula T. Usualmente, la enteropatía causa diarrea intratable con atrofia vellosa y se presenta clínicamente como falla para prosperar. La mayoría de los niños afectados por este síndrome mueren en el primer año de vida por sepsis abrumadora como resultado de la disfunción inmune. Sin embargo, los casos menos severos están alcanzando la recuperación por enfoques actuales de secuenciado hacia la NDM. Así, la NDM monogénica sindrómica debe ser considerada cuando se han excluido canalopatías KATP y otras mutaciones. El síndrome de Wolcott-Rallison es un desorden autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen EIF2AK3 que codifica el factor de inicio de traducción eucariótica 2-alfa quinasa 3, llevando a NDM y displasia espondiloepifisaria. Un modelo ratón de esta enfermedad sugiere que las mutaciones EIF2AK3 resultan en la acumulación de proteínas mal dobladas en el retículo endoplásmico, llevando a un incremento en la apoptosis después de la respuesta a la proteína desdoblada. Se ha mostrado que los pacientes afectados tienen isletas pancreáticas hipoplásticas y raramente puede ocurrir insuficiencia pancreática exógena además de la DM. Los pacientes podrían tener también hepatomegalia, falla renal, retrasos cognitivos severos y muerte temprana. El síndrome de Wolfram es un síndrome autosómico recesivo caracterizado por diabetes insipidus, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera (DIDMOAD, por sus siglas en inglés), así como enfermedad neurodegenerativa. Mutaciones en el gen WFS1 que codifica la wolframina se han identificado en el 90% de los pacientes con un diagnóstico clínico del síndrome de Wolfram. La diabetes mellitus es típicamente la primera característica que aparece en este síndrome y ocurre a una edad promedio de 6 años, pero puede ser observada desde las 3 semanas de edad. La diabetes es debida a insulinopenia como resultado de la degeneración de células beta, y está caracterizada por autoanticuerpos negativos y ocurrencia frecuente del haplotipo HLA-DR2. Las mutaciones en PDX1 que codifica la Homeocaja 1 duodenal pancreática (también denominado IPF1, codificando el factor promotor de insulina 1) en el estado heterocigoto son una causa de MODY4 y en el estado recesivo resultan en agenesia del páncreas, llevando a la disfunción endocrina y exocrina así como a PNDM. Los fenotipos más leves de la NDM asociada a PDX1 se han descrito más recientemente. Mutaciones homocigotas en el gen que codifica el factor de transcripción pancreática 1ª (PTF1A) llevan a un síndrome de NDM como resultado de hipoplasia pancreática e hipoplasia del cerebelo. Un modelo ratón sugiere que los niveles reducidos de expresión génica deterioran la especificación y crecimiento del páncreas e impactan la masa de células beta. Mutaciones homocigotas en GLIS3 (proteína dedo de cinc 3 de la familia similar al oncogén asociado a glioma) causan un síndrome de NDM, hipotiroidismo, glaucoma congénito, quistes renales y fibrosis hepática. Recientemente se ha demostrado que mutaciones en NEUROD1 que codifica la diferenciación neurogénica 1 causa PNDM. Mutaciones heterocigotas son una causa de MODY6. Se han descrito dos pacientes con PNDM asociada a NEUROD1, y ligados a hipoplasia cerebelar severa, sordera sensorineural, deterioro visual y dificultades de aprendizaje. Es interesante que 3 de los 4 padres heterocigotos en el reporte tuvieran tolerancia normal a la glucosa. Se ha demostrado que NEUROD1 juega un papel importante en la regulación de la transcripción del gen de la insulina y los hallazgos clínicos en la NDM por NEUROD1 resaltan también su importante papel en el desarrollo del sistema nervioso central. Mutaciones heterocigotas en HNF1B son una causa rara de NDM sindrómica transitoria con recaída temprana. Como en los casos de MODY5, la NDM asociada a HNF1B está asociada con anormalidades renales y genitourinarias, así como a atrofia del páncreas. Se ha descrito NDM en un paciente asociada con atrofia pancreática, insuficiencia exocrina leve y bajo peso al nacer con remisión de DM a los 17 días y recaída subsecuente a los 8 años. Existen otros síndromes extremadamente raros descritos en familias individuales con NDM como característica, en donde se desconoce la causa genética subyacente.

Farmacogenética – Tratamiento con sulfonilureas en la diabetes mellitus neonatal

La activación de mutaciones en Kir6.2 y SUR1 causa que el canal KATP se mantenga abierto como resultado de insensibilidad del canal a un incremento en el ATP intracelular. Las sulfonilureas se unen a las subunidades SUR1 y cierran el canal KATP en una manera independiente del ATP. Una mayoría de pacientes con mutaciones en KCNJ11 (aproximadamente el 90%) y ABCC8 (aproximadamente el 85%) es capaz de hacer la transición de insulina a sulfonilureas con un mejor control glucémico. Los pacientes tratados con sulfonilureas han mostrado secretar insulina en una manera dependiente de las comidas. Los mecanismos subyacentes son poco claros pero podrían estar relacionados, al menos en parte, a una mejora en la respuesta de las células beta a las incretinas. La secreción de insulina inducida por la sulfonilurea es incrementada más por la glucosa oral o por una comida mixta que por la glucosa intravenosa. Los episodios de hipoglucemia parecen ser menos frecuentes con la terapia de sulfonilureas que con la insulina, a pesar de una mejora en el control glucémico con la transición a las sulfonilureas, como evidencia la mejora en la hemoglobina glicada.
Algunos pacientes con síndrome DEND intermedio han mostrado mejora de sus anormalidades neurológicas con el tratamiento con sulfonilureas. El modelo ratón V59M que explora el papel de las mutaciones KCNJ11 en el síndrome iDEND sugiere que esta mejora podría ser resultado de la acción de sulfonilureas en las subunidades Kir6.2 dentro del sistema nervioso central. Así, aquellas sulfonilureas con la mayor permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica podrían contribuir a los mejores resultados para pacientes con iDEND y DEND. Las sulfonilureas pueden ser moderadamente específicas para RUR1 o unirse tanto a SUR1 como a SUR2 in vitro. Las subunidades SUR1 son expresadas en las células beta y células alfa pancreáticas así como en el cerebro y los nervios periféricos, mientras que las subunidades SUR2 son expresadas en músculo esquelético, cardiaco y liso. Dado que los síndromes DEND e iDEND parecen ser enteramente mediados por subunidades localizadas en el sistema nervioso central, una implicación adicional de los hallazgos del modelo ratón V59M es que las sulfonilureas específicas para SUR1 podrían ser favorables sobre las sulfonilureas SUR1/SUR2, aunque el grado de selectividad in vivo es incierto y podría ser insignificante a las dosis relevantes. En la diabetes tipo 2 se piensa que el enlace al receptor SUR2 podrían estar detrás de los posibles resultados cardiovasculares adversos observados con el uso de sulfonilureas. Se desconoce si esto tiene algo en común con los individuos no obesos sin resistencia pre-existente a la insulina y ateroesclerosis, pero varios individuos en uso prolongado de sulfonilureas en dosis alta lo han hecho bien sin eventos cardiovasculares adversos. Es también importante notar que de os limitados efectos secundarios descritos con el uso de NDM-sulfonilurea, los resultados cardiovasculares adversos no han sido reportados en el contexto del tratamiento con sulfonilureas para NDM, pero existe una preocupación teórica que subraya la importancia de dar seguimiento a dichos pacientes mediante registros nacionales.

Una pequeña fracción de pacientes con mutaciones KCNJ11 y ABCC8 es incapaz de realizar la transición de insulina a sulfonilureas. La edad de la transición parece jugar un papel, al igual que la naturaleza de la mutación específica. En una serie de 49 pacientes con mutaciones KCNJ11 intentando transferirse de insulina a sulfonilureas orales, 5 pacientes no tuvieron éxito (10%). En 2 pacientes que fueron no exitosos en la transición, con edades 27 y 43 años, sus hijos de 3 y 11 meses de edad, respectivamente, se pudo realizar la transición con éxito, implicando la duración de la enfermedad más que las mutaciones particulares (G54R y R201C). En los otros 3 pacientes con mutaciones Q52R, I296L y L164P, la falta de éxito en la transición fue correlacionada con pobre respuesta in vitro de los canales KATP que contenían las correspondientes mutaciones Kir6.2 expresadas en los oocitos Xenopus sp al bloqueo con tolbutamida. Dichas mutaciones que afectan la cinética del canal fueron menos sensibles a las sulfonilureas que las mutaciones que afectan la sensibilidad del ATP sin afectar la cinética del canal. La proporción de pacientes con características neurológicas fue también más alto en aquellos no exitosos en la transición que en aquellos que fueron capaces de la transición de insulina a sulfonilureas (80% versus 14%), sugiriendo una correlación entre el fenotipo severo y las mutaciones esperadas a ser menos sensibles a las sulfonilureas.
En adición al tratamiento de la PNDM del canal KATP, los datos preliminares sugieren que la TNDM en recaída como resultado de KCNJ11 y ABCC8 así como 6q24, podría responder a la terapia con sulfonilureas (en combinación con otros medicamentos orales en la diabetes en recaída del tipo 6q24). Debe enfatizarse que la fisiopatología de las mutaciones 6q24 no son claras del todo, por lo que la terapia más apropiada todavía deberá definirse.

Implicaciones genéticas

El riesgo de recurrencia difiere entre las varias etiologías de las formas transitoria y permanente de la NDM, con las mutaciones dominantes confiriendo un riesgo del 50% de transmisión a los hijos y las mutaciones recesivas confiriendo un riesgo del 25% de transmisión. Por tanto, el asesoramiento genético debe ser proporcionado a las familias con TNDM y PNDM después de que se ha establecido un diagnóstico genético e idealmente después de que los padres han sido sometidos también a prueba para confirmar las mutaciones.

Diabetes mellitus neonatal del canal KATP

La mayoría de los casos de NDM son esporádicos, resultando de mutaciones de novo. Sin embargo, en algunos de estos casos existe un riesgo de recurrencia para un segundo hijo como resultado de mosaicismo de línea germinal. En dichos casos, la mutación, aunque presente en las gónadas, podría no ser detectable en la sangre de los padres. Los padres deben estar al tanto de esta posibilidad en casos aparentemente espontáneos. La herencia autosómica recesiva puede ocurrir en mutaciones ABCC8, con un riesgo de recurrencia del 25% en cada embarazo subsecuente. Adicionalmente, la heterocigosidad compuesta para mutaciones ABCC8 activadores e inactivadoras podría resultar en una familia con NDM así como hiperinsulinemia de la infancia.

Diabetes mellitus neonatal GCK

La NDM por glucoquinasa es autosómica recesiva o debida a heterocigosidad compuesta; ambas portan un riesgo de recurrencia del 25% para NDM. Los hijos no afectados con NDM podrían tener un fenotipo MODY de DM glucoquinasa (MODY2) y se esperaría que los padres tuvieran MODY por glucoquinasa.

Diabetes mellitus neonatal INS

Las mutaciones activadoras INS más dominantes son esporádicas, pero algunas serán heredadas en un patrón autosómico dominante. Las mutaciones INS recesivas tendrán un 25% de posibilidad de recurrencia

Diabetes mellitus neonatal HNF1B

Los 2 casos descritos de NDM como resultado de mutaciones en HNF1B fueron espontáneos y debidos a mosaicismo de línea germinal. Se esperaría que el mosaicismo de línea germinal presente un riesgo de recurrencia en los hijos. En e caso descrito de NDM con mutación HNF1B (S148W) por mosaicismo de línea germinal, un segundo hermano tuvo la misma mutación, pero con un fenotipo de riñones poliquísticos y displásicos sin diabetes. Como el fenotipo de individuos portadores de mutaciones HNF1B puede variar mucho, un pedigrí con enfermedad renal no asociada a diabetes así como diabetes neonatal y/o MODY, debería tamizar lo antes posible para identificar mutaciones HNF1B.

Anormalidades de impronta 6q24

La disomia uniparental paterna es responsable por el 50% de los casos esporádicos y los defectos de metilación también causan TNDM. Los casos familiares resultan de duplicación paterna de 6q24. En estos casos, los hombres tienen un 50% de probabilidad de pasar la duplicación, resultando en TNDM en sus hijos. Sin embargo, si una mujer pasa esta duplicación (50% de probabilidad en cada embarazo), sus hijos no tendrán TNDM, pero sus hijos hombres tendrán un 50% de posibilidad de transmitir la TNDM a sus propios hijos.

Diabetes mellitus sindrómica neonatal

Con la excepción de IPEX y la diabetes asociada a HNF1B, las causas sindrómicas de NDM son autosómicas recesivas, portando un riesgo de recurrencia del 25% en los hijos subsecuentes. Las madres portadoras de una mutación FOXP3 tendrán una posibilidad del 50% de transmitir la mutación a cada hijo. Todos los hombres afectados tendrán IPEX; las hijas afectadas serán portadoras. Los padres con síndrome IPEX o tendrán hijos afectados y todas las hijas serán portadoras.

Enfoque a las pruebas genéticas para la diabetes mellitus neonatal

Dadas las enormes implicaciones genéticas y de tratamiento que implica un diagnóstico de NDM monogénica, todos los pacientes con aparición de diabetes antes de los 6 meses de edad deben someterse a un análisis genético molecular por una etiología monogénica. La valoración reciente del costo-efectividad del tamizado genético molecular de rutina para las mutaciones del canal KATP en todos los niños diagnosticados antes de los 6 meses de edad ha mostrado que dicha estrategia permite disminuciones en los costos. Esto se debe a la alta tasa de transición exitosa de insulina a sulfonilureas en NDM como resultado de mutaciones en el canal KATP, con menores costos comparados con la insulina y el equipo de administración de insulina. Los ahorros en el costo también se deben a mejores resultados de salud y a menores complicaciones esperadas debido a la mejora en la hemoglobina glicada, según se observa después de la transición. Aunque otras etiologías de NDM continuarán requiriendo terapia con insulina, la prevalencia de mutaciones del canal KATP en todos los casos de PNDM, así como la prometedora respuesta de la TNDM en recaída causada por mutaciones en el canal KATP y anormalidades en 6q24 a la terapia con sulfonilureas con medicamentos orales adicionales cuando sean requeridos, sugiere que el establecimiento de un diagnóstico genético molecular en todos los pacientes diagnosticados con diabetes antes de los 6 meses de edad podría tener beneficios de costos a la sociedad en su conjunto.

La presencia de autoanticuerpos pancreáticos no debería disuadir a la prueba genética en el diagnóstico antes de los 6 meses de edad, pues los autoanticuerpos pancreáticos han sido descritos en pocos pacientes con diagnóstico molecular de diabetes monogénica. Aunque este escenario hace surgir la cuestión de la denominada ‘diabetes doble’, los datos sugieren que dichos pacientes tienen diabetes monogénica en aislamiento y que los autoanticuerpos son posiblemente un reflejo del incremento en la apoptosis de células beta, con un resultante incremento en la exposición de antígenos de célula beta a células que presentan el antígeno, o podrían no estar causalmente asociados. Esto es apoyado por pacientes con NDM monogénica y autoanticuerpos pancreáticos quienes realizaron exitosamente la transición de insulina a sulfonilureas con una mejora en el control glucémico, lo cual no sería posible en la diabetes tipo 1ª.

En casos de NDM monogénica probada con autoanticuerpos pancreáticos, la investigación adicional, como el tipado HLA, podría ser prudente antes de intentar la transición de insulina a sulfonilureas para excluir la diabetes tipo 1ª, con progresión anticipada a la insulinopenia absoluta. Las transiciones en estas situaciones poco claras deberán ocurrir en el ambiente hospitalario bajo la guía de médicos con experiencia en pacientes en transición de insulina a sulfonilureas. Todas las transiciones deben incluir la participación de médicos experimentados, pero puede también ocurrir la selección de casos poco ambiguos con pacientes externos.

Dado que no hay características clínicas para distinguir con confianza la TNDM de la PNDM al momento de la presentación, en los pacientes no sindrómicos el tamizado debería comenzar con KCNJ11 y anormalidades de 6q24 y, si son negativas, se deberá proceder con las pruebas para mutaciones INS y ABCC8. Un enfoque similar deberá adoptarse con PNDM con o sin características neurológicas, con la exclusión de la prueba 6q24. En la consanguinidad sospechada, se deberá valorar por causas autosómicas recesivas de NDM, la mayoría de las cuales llevan a NDM sindrómica con características adicionales que ayudan a la prueba directa. La NDM por glucoquinasa debe ser valorada en el ambiente de consanguinidad y/o historia familiar en uno o ambos padres de deterioro en glucosa en ayuno, diabetes del tipo leve o diagnóstico conocido de MODY por glucoquinasa. Claramente, si un paciente se presenta con características consistentes con un síndrome, se deberá realizar primero la prueba para la mutación relevante. Dada la posibilidad de una presentación IPEX leve, es también razonable tamizar para este desorden en todos los hombres diagnosticados con NDM antes de los 6 meses de edad, particularmente si están presentes los autoanticuerpos pancreáticos.

En la TNDM conocida, primero se deberá valorar 6q24, pues causa el 70% de todos los casos de TNDM. Si el tamizado para 6q24 es negativo, se deberá realizar una prueba para mutaciones en ABCC8 y KCNJ11. Si una causa no es identificada, se deberá considerar mutaciones en INS y HNF1B.

Conclusiones

Dado que es poco probable que la diabetes que se presenta dentro de los 6 meses de vida represente la diabetes tipo 1 sino más bien una diabetes que aparece como resultado de una sola mutación génica, el análisis genético molecular de este grupo de pacientes debe ser visto como obligatorio. Adicionalmente, los individuos con diagnóstico de diabetes después de los 6 meses de edad deberán también recibir análisis genético si su presentación de diabetes es atípica para la diabetes tipo 1, tiene características consistentes con una causa monogénica conocida o si hay miembros familiares adicionales afectados con una historia de NDM o un patrón que sugiera herencia mendeliana. La aplicación de la farmacogenética a la NDM asociada al canal KATP permite la transición de las inyecciones de insulina a las sulfonilureas en la mayoría de los pacientes. El impacto cambiador de vida de esta transición para los pacientes y sus familias no es exagerado. Podría ser que en el futuro cercano los activadores de glucoquinasa y los agentes que disminuyan el estrés del ER ofrecerán la misma opción cambiadora de vida a los pacientes con diabetes asociada a GCK e INS, respectivamente.

De igual importancia a estas consideraciones terapéuticas son las implicaciones genéticas de un diagnóstico de NDM monogénica para padres, hermanos, hijos y los parientes más lejanos de un sujeto identificado. Las familias con diagnóstico genético molecular de TNDM o PNDM deberán recibir asesoramiento genético para asegurar la comprensión completa del riesgo de recurrencia de la NDM, la cual varía de acuerdo a la etiología molecular. A medida que se descubren con mayor frecuencia las etiologías monogénicas de la NDM, mejoraremos nuestros métodos para identificar a los individuos afectados y realizar pruebas a los miembros familiares en riesgo, encontraremos más aplicaciones para la farmacogenética que resulten en mejores terapias y resultados, y aprenderemos más sobre los reguladores importantes del desarrollo pancreático, la masa y regeneración de la célula beta, el procesamiento y la secreción de la insulina. Este conocimiento impulsará el campo de la diabetes monogénica e indudablemente tendrá un impacto en las formas poligénicas de la diabetes.

Direcciones futuras

Un gran número de pacientes con diabetes monogénica fenotípica permanece sin un diagnóstico genético después del secuenciado del DNA de los genes relevantes. Utilizando tecnología de última generación, tales como el exoma completo o aún el genoma completo, el secuenciado podría ayudar a identificar mutaciones en una porción sustancial de individuos que son candidatos a tener una causa monogénica de su diabetes. Es posible que en los años venideros dichas tecnologías podrán abaratarse y lo suficientemente sensibles para convertirse en las herramientas de diagnóstico de primer línea para establecer las causas genéticas moleculares de la diabetes monogénica. Claramente, la mejora en las medidas de control de calidad y el establecimiento de sistemas para manejar el volumen de datos generado serán importantes etapas iniciales hacia una aplicación más amplia de estas tecnologías. La edad que define más apropiadamente la diabetes neonatal sigue siendo cuestionable. A medida que se acumulan los casos con diagnóstico después de los 6 meses de edad, después de la infancia o aún en la niñez temprana, como ilustra de manera notable el diagnóstico de diabetes asociada a KCNJ11 a la edad de 22 meses y a los 4 años, la edad a la cual se debe considerar la prueba genética será extendida. El haplotipado HLA y la prueba de anticuerpos ayudarán a guiar la selección de casos de mayor edad apropiados para tamizado. Al dar seguimiento longitudinal a estos pacientes a través de registros de diabetes monogénicas, emergerán nuevas definiciones de lo que actualmente denominamos diabetes neonatal.

a diabetes monogénicas es una causa rara, aunque importante, de la diabetes, responsable por el 1%-2% de los casos de diabetes.

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